[發(fā)明專利]依維莫司中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710713504.1
• 申請(qǐng)日: 2017-08-18
• 公開（公告）號(hào): CN107417718B
• 公開（公告）日: 2019-11-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐芳芳;吳文強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州蘭陵制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07F7/18
• 分類號(hào): C07F7/18
• 代理公司: 32214 常州市江海陽光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 孫曉暉<國際申請(qǐng)>=<國際公布>=<進(jìn)入

本發(fā)明公開了一種依維莫司中間體的制備方法，它是由乙二醇與叔丁基二甲基氯硅烷在二氯甲烷等惰性溶劑中、在?35℃～?25℃的溫度以及有機(jī)堿的存在下反應(yīng)得到2?（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇；在由2?（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇與三氟甲磺酸酐在有機(jī)堿的存在下反應(yīng)得到三氟甲磺酸2?（叔丁基二甲基硅氧基）乙酯。本發(fā)明方法能夠大大降低雙取代副產(chǎn)物的生成，從而得到較高純度和收率的單取代產(chǎn)物2?（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依維莫司中間體的制備方法。

背景技術(shù)

依維莫司（Everolimus）是由瑞士諾華（Novartis）公司研發(fā)的一種口服有效的雷帕霉素（Rapamycin）衍生物，屬于新一代的大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑及抗腫瘤藥物。依維莫司于2003年首先在瑞典上市，作為免疫抑制劑用于預(yù)防器官移植中出現(xiàn)的排異反應(yīng)以及作為涂層藥物用于血管支架的藥物涂層。于2008年及2009年，依維莫司分別獲得歐洲藥品管理局（EMEA）及美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，作為抗腫瘤藥物用于治療乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤及腎細(xì)胞癌。

三氟甲磺酸2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙酯則是制備依維莫司的重要中間體（參見美國專利文獻(xiàn)US5665772A、中國專利文獻(xiàn)CN104592254A、CN103848849A等）。

中國專利文獻(xiàn)CN105566348A公開了一種三氟甲磺酸2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙酯的制備方法，它是由乙二醇與叔丁基二甲基氯硅烷在正己烷等溶劑中、在20±5℃的溫度下反應(yīng)得到叔丁基二甲基羥乙氧基硅烷，然后再與三氟甲磺酸酐反應(yīng)得到三氟甲磺酸2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙酯。

該方法的不足在于：由于乙二醇的兩個(gè)羥基均會(huì)與叔丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)，而該文獻(xiàn)的方法并未對(duì)此進(jìn)行有效控制，從而導(dǎo)致乙二醇雙取代副產(chǎn)物較多，進(jìn)而導(dǎo)致乙二醇單取代產(chǎn)物叔丁基二甲基羥乙氧基硅烷收率和純度均較低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決上述問題，提供一種乙二醇單取代產(chǎn)物收率和純度均較高的依維莫司中間體的制備方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是：一種依維莫司中間體的制備方法，具有以下步驟：①由乙二醇與叔丁基二甲基氯硅烷在有機(jī)堿的存在下反應(yīng)得到2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇；②由步驟①得到的2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇與三氟甲磺酸酐在有機(jī)堿的存在下反應(yīng)得到依維莫司中間體三氟甲磺酸2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙酯。

上述步驟①所述的有機(jī)堿為吡啶或者2,6-二甲基吡啶。

上述步驟①是在惰性溶劑中進(jìn)行的；所述惰性溶劑為二氯甲烷、氯仿、苯或者硝基苯；優(yōu)選為二氯甲烷。

上述步驟①是在-35℃～-25℃的溫度下進(jìn)行的。

上述步驟①還包括采用弱酸緩沖鹽調(diào)節(jié)反應(yīng)后的體系pH值為1.5～2.0的過程；所述弱酸緩沖鹽的濃度為5wt%～15wt%；所述弱酸緩沖鹽為磷酸-磷酸二氫鉀、磷酸-磷酸二氫鈉或者醋酸-醋酸鈉；優(yōu)選為磷酸-磷酸二氫鉀。

上述步驟②所述的有機(jī)堿為吡啶或者2,6-二甲基吡啶。

上述步驟②是在-30℃～-20℃的溫度下進(jìn)行的。

本發(fā)明具有的積極效果：（1）申請(qǐng)人經(jīng)過大量創(chuàng)造性勞動(dòng)驚訝地發(fā)現(xiàn)，在惰性溶劑以及-30℃左右的低溫下進(jìn)行乙二醇的取代反應(yīng)能夠大大降低雙取代副產(chǎn)物的生成，從而得到較高純度和收率的單取代產(chǎn)物2-（叔丁基二甲基硅氧基）乙醇。（2）申請(qǐng)人經(jīng)過大量創(chuàng)造性勞動(dòng)還驚訝地發(fā)現(xiàn)，采用磷酸-磷酸二氫鉀等弱酸緩沖鹽調(diào)節(jié)反應(yīng)后體系的pH值能夠減少反應(yīng)過程的降解，進(jìn)一步提高單取代產(chǎn)物的純度。

具體實(shí)施方式

（實(shí)施例1）

本實(shí)施例的依維莫司中間體的制備方法具有以下步驟：