[發(fā)明專利]菊科類型環(huán)肽化合物作為cGAS-STING信號通路抑制劑的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710710198.6
• 申請日: 2017-08-18
• 公開（公告）號: CN107335049B
• 公開（公告）日: 2019-10-18
• 發(fā)明（設計）人: 譚寧華;王琛;汪哲;李森林;徐會敏;宋立華
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61P29/00;A61P35/00;A61P37/02;A61K36/28
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發(fā)明公開了一種菊科類型環(huán)肽化合物或其藥理學上容許的鹽作為cGAS?STING信號通路抑制劑的應用，以及菊科類型環(huán)肽化合物或其藥理學上容許的鹽作為cGAS?STING信號通路抑制劑在制備治療cGAS?STING信號通路異常激活的疾病的藥物中的應用。由于本發(fā)明所述的菊科類型環(huán)肽化合物為天然化合物，其劑型和用藥方式多樣化，具有廣泛的臨床應用前景。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物技術，具體地涉及一種菊科類型環(huán)肽作為cGAS-STING信號通路抑制劑的應用，以及其在制備治療相關疾病藥物中的應用。

背景技術

固有免疫是宿主機體免疫系統(tǒng)的第一道防線。在漫長的生物進化過程中，宿主細胞中的模式識別受體能夠識別入侵病原微生物的保守組分病原相關分子模式，如核酸分子、LPS等，感知到病原微生物的入侵，侵染信號通過下游接頭蛋白、激酶和轉(zhuǎn)錄因子傳遞，誘導I型干擾素和促炎癥細胞因子的表達，最終清除入侵的病原微生物。過去幾十年的研究已經(jīng)詳細解析了宿主細胞識別以及清除“非己”RNA的信號轉(zhuǎn)導機制，而最近幾年才開始對識別“非己”DNA的信號轉(zhuǎn)導機制進行研究，特別是cGAS-STING信號通路。

STING(stimulator of interferon genes)，又名為TMEM173,MITA,ERIS或MPYS，作為胞內(nèi)應答DNA入侵的關鍵節(jié)點分子，在胞質(zhì)DNA刺激下，它響應來自胞質(zhì)DNA受體的信號，對于誘導產(chǎn)生干擾素的過程中發(fā)揮了關鍵性的作用。宿主細胞的DNA識別受體識別外源或內(nèi)源的“非己”DNA后將信號傳遞給內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的節(jié)點分子STING，隨后STING迅速二聚化并從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到核外周小體上。在這個過程中，激酶TBK1也會被招募并轉(zhuǎn)移到核外周小體上激活，被激活的TBK1磷酸化轉(zhuǎn)錄因子IRF3，隨后IRF3發(fā)生二聚化并進入細胞核激活多種靶基因的轉(zhuǎn)錄表達，參與多種生物效應，包括抗病毒、炎癥反應、免疫應答及腫瘤發(fā)生發(fā)展等重要的生理病理過程。

正常激活的cGAS-STING信號通路有助于機體識別和清除入侵的DNA病原微生物，但是異常過度激活的cGAS-STING信號通路會造成機體發(fā)生炎癥及自身免疫性疾病等，如Aicardi-Goutieres綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或狼瘡樣疾病。因此研究調(diào)控cGAS-STING信號通路以維持固有免疫處于正常穩(wěn)定的狀態(tài)至關重要。目前的研究主要集中在cGAS-STING信號通路關鍵分子的翻譯后修飾以及尋找新的調(diào)控分子，而小分子化合物參與調(diào)控cGAS-STING信號通路的研究還比較少，但具有十分重要的應用價值，這也成為重點關注的研究方向之一。

現(xiàn)有技術中未見cGAS-STING信號通路抑制劑的報道，亦未見菊科類型環(huán)肽作用于該通路和制備治療自身免疫性疾病藥物的報道。菊科類型環(huán)肽在菊科植物中存在的種類不多，目前僅從菊科紫菀屬植物紫菀(Aster tataricus L.f.)中分離得到15個。菊科類型環(huán)肽類化合物的提取分離具有一定的特點，主要是因為該類化合物的極性小、溶解性不好且含量較低，難以得到純度較高的環(huán)肽類成分。近年來，從紫菀屬植物中分離環(huán)肽類成分已有若干方法公開發(fā)表，如徐會敏等報道，用甲醇回流提取菊科紫菀屬植物紫菀的根莖后，得甲醇浸膏，加水混懸后，用乙酸乙酯和正丁醇反復萃取，乙酸乙酯部分反復利用正反向硅膠柱層析、Sephadex LH-20富集得到總環(huán)肽部位，再結(jié)合HPLC對其進行分離純化，得到一系列環(huán)肽。參見Xu,H.M,et al.Astins K-P,six new chlorinated cyclopentapeptides fromAster tataricus,Tereahedron 2013,69,7964-7969。專利CN102174083B也公開了類似的制備方法。但是這些方法普遍存在提取效率低，過程復雜，樣品損失量較大，重復性和可控性差等缺點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類菊科類型環(huán)肽化合物作為cGAS-STING信號通路抑制劑的應用；以及其在制備治療cGAS-STING信號通路異常激活的疾病的藥物中的應用。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下技術方案：