[發(fā)明專利]具有抗菌活性的柱[5]芳烴類人工跨膜通道及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710707669.8
• 申請(qǐng)日: 2017-08-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108017690B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 辛鵬洋;孫永慧;孔慧淵;蔣濤;董文佩;陳長(zhǎng)坡;王志瑩;王潔
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河南師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K7/06
• 分類號(hào): C07K7/06;C07K7/08;C07K1/107;A61K38/08;A61K38/10;A61P31/04
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原智匯知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

本發(fā)明公開(kāi)了一種具有抗菌活性的柱[5]芳烴類人工跨膜通道及其制備方法和應(yīng)用，屬于具有抗菌活性化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：具有抗菌活性的柱[5]芳烴類人工跨膜通道，其結(jié)構(gòu)通式為：本發(fā)明還具體公開(kāi)了該具有抗菌活性的柱[5]芳烴類人工跨膜通道的制備方法及其在制備治療或預(yù)防因細(xì)菌所致的病害藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明制得的人工跨膜通道具有優(yōu)異的抗菌性能，能夠較好地應(yīng)用于因細(xì)菌所致的動(dòng)植物病害的防治，并且制得的人共跨膜通道的溶血毒性很低，可作為全身應(yīng)用的離子通道類抗生素的候選藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于具有抗菌活性化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗菌活性的柱[5]芳烴類人工跨膜通道及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

由細(xì)菌、病毒、真菌等引起的病原菌感染性疾病對(duì)人類及動(dòng)物的健康造成嚴(yán)重的威脅。目前為止，傳統(tǒng)的抗生素仍是治療這類感染性疾病的首選方法。然而，隨著抗生素的使用，人們逐漸發(fā)現(xiàn)抗生素易殘留、產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)和污染環(huán)境等問(wèn)題。特別是近些年來(lái)，多耐藥性病原菌的迅速增加成為人類社會(huì)所面臨的一個(gè)嚴(yán)重威脅，開(kāi)發(fā)新型抗菌劑成為迫在眉睫的任務(wù)。

抗菌肽(Antimicrobial peptides,AMPs)是在生物界中廣泛存在的一類由生物機(jī)體產(chǎn)生的活性肽，它是動(dòng)物免疫防御系統(tǒng)為對(duì)抗外源性病原體而生成的一類多肽活性物質(zhì)，在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能方面具有重要作用?？咕囊话阌?2-80個(gè)氨基酸組成的多肽類物質(zhì)，對(duì)細(xì)菌、真菌等具有廣譜的抗菌活性，并且具有穩(wěn)定性強(qiáng)、無(wú)免疫原性等特點(diǎn)。與傳統(tǒng)抗生素通常作用于生物合成的某一特定步驟不同，目前主流研究認(rèn)為抗菌肽的殺菌機(jī)理主要是通過(guò)作用于細(xì)菌的細(xì)胞膜，破壞其完整性并產(chǎn)生穿孔現(xiàn)象，造成細(xì)胞內(nèi)容物流出胞外而死亡，這一獨(dú)特的作用機(jī)理使細(xì)菌很難產(chǎn)生耐藥性。雖然抗菌肽具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，但是抗菌肽同樣會(huì)影響哺乳動(dòng)物細(xì)胞(如：血紅細(xì)胞等)，從而引起溶血毒性。所以進(jìn)入臨床應(yīng)用的抗菌肽(如：gramicidin A等)主要作為外用藥物，用與皮膚表面感染和角膜炎等疾病的治療。因此，如何發(fā)展可全身應(yīng)用抗菌肽是廣大藥物化學(xué)工作者亟待解決的問(wèn)題。

人工跨膜通道是一類通過(guò)人工合成得到的有機(jī)分子，通過(guò)合理的設(shè)計(jì)，這類分子可以在磷脂雙分子層上形成貫穿脂雙層的納米孔道，并且可以實(shí)現(xiàn)對(duì)陰陽(yáng)離子和極性物質(zhì)的跨膜輸送。由于人工跨膜通道和抗菌肽的作用機(jī)制類似，都可以在脂雙層上形成跨膜通道。但是，人工跨膜通道要通過(guò)在脂雙層形成穩(wěn)定納米級(jí)的孔道才能實(shí)現(xiàn)跨膜輸送功能，所以其結(jié)構(gòu)往往非常復(fù)雜。如何高效的構(gòu)筑人工跨膜通道是目前的研究難點(diǎn)。人工跨膜通道具有的高穩(wěn)定性、高輸送效率以及結(jié)構(gòu)多樣性等特點(diǎn)。所以近年來(lái)，關(guān)于人工跨膜通道在抗菌、抗癌等生物活性方面的研究引起了人們的關(guān)注。目前為止，雖然個(gè)別人工跨膜通道表現(xiàn)出類似抗菌肽的抗菌活性，但都面臨著同樣的問(wèn)題：(1)抗菌活性不高；(2)溶血毒性難以消除。

綜上所述，目前關(guān)于人工跨膜通道的制備方法步驟冗長(zhǎng)，可以高效制備人工跨膜的方法鮮有報(bào)道。并且，同時(shí)具有高抗菌活性和低溶血毒性的人工跨膜通道還未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種具有抗菌活性的柱[5]芳烴類人工跨膜通道及其制備方法，該方法制得的柱[5]芳烴類人工跨膜通道能夠用于制備治療或預(yù)防因細(xì)菌(如枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌)所致病害的藥物。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題采用如下技術(shù)方案，具有抗菌活性的柱[5]芳烴類人工跨膜通道，其特征在于其結(jié)構(gòu)通式為：

其中R為多肽側(cè)鏈，該多肽側(cè)鏈的多肽序列為：

Val-Gly-Ala-D-Leu-Trp-D-Leu-Trp-Gly-COOH；

Val-Gly-Ala-D-Val-Trp-D-Leu-Trp-D-Leu-Trp-Gly-COOH；