[發明專利]一種治療心肌缺血的藥物組合物及其應用和由其制備形成的注射劑

在審

• 申請號: 201710705748.5
• 申請日: 2017-08-16
• 公開（公告）號: CN107569505A
• 公開（公告）日: 2018-01-12
• 發明（設計）人: 王鋒;楊滿輝
• 申請（專利權）人: 朗致集團萬榮藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K31/365;A61K9/08;A61P9/10;A21D13/06;A23L2/52;A23L33/105;A23L33/10;A23G3/42;A23G3/48
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司11250
• 代理人: 李靜

技術領域

本發明屬于醫藥組合物領域，具體涉及一種治療心肌缺血的藥物組合物及其應用和由其制備形成的注射劑。

背景技術

銀杏(Ginkgo biloba L.)，又名白果(種子)、白果樹、公孫樹、飛蛾葉、鴨腳子，為銀杏科(Ginkgoaceae)下銀杏屬(Ginkgo)落葉喬木，屬于古老的孑遺稀有植物，有“活化石”、“植物界的熊貓”的美稱。銀杏葉為銀杏的干燥葉，秋季葉尚未綠時采收，性味甘、苦、澀，性平，歸心、肺經，具有活血化瘀、通絡止痛、斂肺平喘、化濁降脂的功效，用于治療瘀血阻絡、胸痹心痛、中風偏癱、肺虛咳喘、高血脂癥等病癥。

國外銀杏葉產品發展始于20世紀70年代，德國Schwabe公司最早利用溶劑萃取技術生產標準銀杏葉提取物(EGb761)，并開發了Tebon in forte制劑。隨后法國Beaufour-Ipsen公司開發了Rokan制劑，西德Sobernheim制藥公司生產出含有銀杏提取物的復方制劑Hevert，日本開發了一系列銀杏葉保健口服液。我國銀杏葉提取物及其制劑的加工始于20世紀90年代。近30年來，我國高度重視銀杏產業的發展，銀杏種植面積逐年擴大，產量逐年上升，累計種植面積超過2000hm²，銀杏葉年產量20000t以上，每年生產銀杏葉提取物200多噸，占國際市場需求量的1/6。據統計，零售市場上可監測到的植物藥類心血管用藥有300多種，銀杏類制劑產品占據了近30％的市場份額。因此，銀杏葉生物活性物質的研究和開發，在我國已成為一個巨大的產業。研究發現，銀杏葉中主要成分為總黃酮醇苷和銀杏內酯，總黃酮醇苷為不同種類黃酮醇苷單體的總稱，其結構為以槲皮素(querctin)、山柰酚(kaempferol)、異鼠李素(isorhamnetin)等為母核，并結合葡萄糖、鼠李糖、多糖等單糖構成；銀杏內酯主要有銀杏內酯A、B、C等。研究發現，銀杏葉所含的總黃酮醇苷和銀杏內酯因具有突出的藥理活性，通常作為銀杏葉提取物及其制劑的質量控制指標性成分；而銀杏葉中還含有銀杏酚類物質(如銀杏酸)有致敏性，為有害成分，應控制其含量以保證用藥安全。

為此，中國專利文獻CN100496518C公開了一種銀杏葉提取物、含有該提取物的注射劑及其制備方法，該銀杏葉提取物主要含有以下重量百分比成分：黃酮醇苷10-40％，銀杏內酯2.5-25％，重金屬含量低于9.4ppm；其中，銀杏內酯由下述重量比例的銀杏內酯A、B和C組成：7-27：3-20：4-40。上述銀杏提取物不僅有效成分含量高，而且所含的銀杏酚類物質(例如銀杏酸)、蛋白質、鞣質、熱源物質等雜質低于20ppm，由此制備的藥物制劑，尤其注射劑，對于心腦血管疾病療效顯著，臨床使用安全，不會產生注射疼痛、熱源反應等副作用。但是，隨著國際市場對銀杏葉提取物及其制劑的質量要求愈來愈高，如《歐洲藥典》規定銀杏葉提取物總黃酮醇苷含量在22.0～27.0％之間，銀杏內酯A、B、C的總量在2.8～3.4％之間，銀杏酸含量不超過5ppm。顯然地，現有的銀杏葉提取物及其制劑難以達到質量要求，不能保證較好療效以及用藥安全。另外，國家食品藥品監督管理局頒布的《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》要求“注射劑中所含成分應該基本清楚”，但實際上，銀杏葉品種、產地、生長環境及年限不同，其化學成分存在差異，再加上缺乏有效的提取分離方法及質量控制方法，使得現有銀杏葉提取物及其制劑產品中活性成分復雜且不明確，導致療效不確切，質量不穩定。因此，根據現有銀杏產業的發展現狀，急需突破現有技術，進一步開發和研究銀杏葉提取物中的有效部位以及功效成分，將具有重要的意義。

發明內容

因此，本發明要解決的技術問題是克服現有技術制備的銀杏葉提取物及其制劑難以達到質量要求而不能保證用藥安全，以及活性成分不明確導致療效不確切這一缺陷，進而提供一種新的銀杏葉提取物配方和由其形成的注射劑以用于治療心肌缺血。

為此，本申請采取的技術方案為：

本發明提供一種用于治療心肌缺血的藥物組合物，包括以下重量份的組分：

槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷0.1～1份；

水仙苷0.1～1份；

山萘酚-3-O-β-D-葡萄糖基(1-2)-α-L-鼠李糖苷0.1～1份；

銀杏內酯A 0.7～2份；

銀杏內酯B 0.3～1份；

銀杏內酯C 0.4～1份。

可選的，所述水仙苷、銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C中的一種或多種由銀杏葉提取制得。