[發(fā)明專利]一種噻吩并吡啶類衍生物硫酸氫鹽的晶型Ⅱ及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710700262.2
• 申請日: 2017-08-16
• 公開（公告）號: CN107337683B
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 顧景凱;徐學宇;王浩;趙雪
• 申請（專利權(quán)）人: 中榮凱特（北京）生物科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4365;A61P7/02
• 代理公司: 北京國林貿(mào)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11001
• 代理人: 李瑾;李連生

本發(fā)明公開了一種噻吩并吡啶類衍生物硫酸氫鹽的晶型Ⅱ及其制備方法和應用。該晶型Ⅱ以2θ衍射角表示的X?射線粉末衍射圖譜在12.86°、13.58°、15.58°、17.64°、18.42°、21.56°、22.90°、23.70°、24.64°處顯示出特征衍射峰。該晶型可作為活性成分制備藥物組合物，用于預防和治療由血栓引起的疾病。與原有晶型相比本發(fā)明的晶型Ⅱ具有更好的穩(wěn)定性，散裝固體顆粒更致密且不易受靜電影響，流動性和可壓性更好，作為活性成分用于藥物組合物制備，藥物制劑穩(wěn)定性更強。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及噻吩并吡啶類衍生物的新晶型及其制備方法和應用。

技術(shù)背景

如式Ⅰ所示的噻吩并吡啶類衍生物(以下簡稱式Ⅰ化合物)，化學名稱為(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氫噻吩[3,2-c]并吡啶-5(4H)-基)乙酸氘甲基酯，可被用于預防和治療因血小板高聚集引起的心、腦及其他動脈循環(huán)障礙疾病，如近期發(fā)作的腦卒中、心肌梗死和確診的外周動脈疾病。

WO2008157563A2公開了式Ⅰ化合物及其藥學上可接受的鹽(包括硫酸氫鹽)，可用于制備治療冠狀動脈疾病、周邊血管疾病、腦血管疾病藥物，并未公開任何鹽(包括硫酸氫鹽)的制備方法和結(jié)晶特征。

CN201310533062.4也公開了式Ⅰ化合物及其藥學上可接受的鹽，并具體公開了硫酸氫鹽的制備方法，即將式Ⅰ化合物加入丙酮中，攪拌溶解，冰浴，滴加硫酸，繼續(xù)攪拌2小時，逐漸析出沉淀，過濾，干燥得白色固體粉末狀的式Ⅰ化合物硫酸氫鹽，但未公開其任何結(jié)晶特征。

Xu等(Molecules 2016,21,704)報道了向含有式Ⅰ化合物的丙酮溶液中加入硫酸，冷卻至0℃，攪拌2小時，過濾析出的沉淀，再用水和丙酮重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶性粉末狀的式Ⅰ化合物的硫酸氫鹽，僅測定熔點177.3-178.2(未經(jīng)校正)，未有準確的晶型描述。

藥物如果具有一種以上的結(jié)晶形態(tài)，稱作多晶型現(xiàn)象。眾所周知，通常同一藥物的不同晶型會表現(xiàn)出不同的物理性質(zhì)和化學穩(wěn)定性，所以使用確定結(jié)晶形態(tài)的藥物活性成份用于制劑生產(chǎn)，對于保證藥物的療效、降低毒副作用發(fā)生率有著重要作用。迄今為止，未有確定的式Ⅰ化合物硫酸氫鹽的晶型研究，不能為固體藥物研究提供更多的定性定量信息，因此開發(fā)適合于藥物組合物中使用的式Ⅰ化合物硫酸氫鹽的穩(wěn)定晶型具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供式Ⅰ化合物硫酸氫鹽的新晶形，即晶型Ⅱ。本發(fā)明的另一目的是提供式Ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型Ⅱ的制備方法。本發(fā)明的再一目的是提供具有晶型Ⅱ的式Ⅰ化合物硫酸氫鹽的醫(yī)藥用途，具體為通過抑制血小板聚集，預防和治療由血栓引起的疾病。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。

一種式Ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型Ⅱ，所述式Ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型Ⅱ以2θ衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在12.86°、13.58°、15.58°、17.64°、18.42°、21.56°、22.90°、23.70°、24.64°處顯示出特征衍射峰，誤差范圍為±0.2°。

所述式Ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型Ⅱ的紅外吸收光譜具有波數(shù)/cm^-1為：2509、1751、1254、1190、1154、1058、869、777、567的特征峰；所述式Ⅰ化合物硫酸氫鹽晶型Ⅱ差示掃描熱分析圖譜的峰值為179.3℃，熔化焓為89.2J/g。

本發(fā)明的式Ⅰ化合物的氘甲基的氘原子含量不小于50％，優(yōu)選不小于70％，最優(yōu)選不小于90％。

本發(fā)明還提供了如下的制備方法：