[發(fā)明專(zhuān)利]制備單相修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710699814.2
• 申請(qǐng)日: 2017-08-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107522881B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-05-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮夕江;陳燕;孫偉慶
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 杭州協(xié)合醫(yī)療用品有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C08J3/24
• 分類(lèi)號(hào): C08J3/24;C08J3/075;C08L5/08;A61L27/20;A61L27/52
• 代理公司: 浙江杭州金通專(zhuān)利事務(wù)所有限公司 33100
• 代理人: 劉曉春

本發(fā)明涉及一種制備單相修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠的方法，該凝膠是生物相容性的，其通過(guò)合理的參數(shù)進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，并通過(guò)透析除去交聯(lián)劑和交聯(lián)環(huán)境以終止交聯(lián)反應(yīng)，均質(zhì)化后與流動(dòng)相的混合進(jìn)一步增強(qiáng)凝膠的集聚性和可應(yīng)用性，麻醉劑的添加是基于應(yīng)用舒適性考慮，本發(fā)明還公開(kāi)了凝膠及其用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種單相修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠的制備方法及所得產(chǎn)品，該產(chǎn)品適用于中重度面部皺紋或褶皺的填充修復(fù)，屬于植入醫(yī)學(xué)美容領(lǐng)域。

背景技術(shù)

醫(yī)學(xué)美容通過(guò)醫(yī)學(xué)手段，使用包括器械、藥物、儀器及手術(shù)等，以達(dá)到改變?nèi)梭w外部形態(tài)、色澤及部分改善其生理功能，增強(qiáng)人體外在美感為目的，而進(jìn)行的系列的治療。微創(chuàng)注射植入整形美容發(fā)展迅速，其對(duì)正常的組織損傷最小，炎癥反應(yīng)最輕，腫脹、瘀血最輕，并發(fā)癥最少，瘢痕最小。而且治療時(shí)間短，患者痛苦小，術(shù)后恢復(fù)快，治療效果好，安全性高，患者無(wú)需住院等。在注射類(lèi)項(xiàng)目中透明質(zhì)酸的健康、自然屬性尤為突出，由于注射成本較低，操作時(shí)間較短，注射過(guò)程不會(huì)產(chǎn)生明顯痛覺(jué)，不會(huì)對(duì)機(jī)體功能造成影響，因此不需要休要時(shí)間，易被消費(fèi)者接受，其受歡迎程度日漸提升，注射透明質(zhì)酸美容漸成趨勢(shì)。

透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid、簡(jiǎn)稱(chēng)HA)最早是從牛眼玻璃體中首次分離出的，它廣泛存在于人體結(jié)締組織的細(xì)胞外基質(zhì)中，由D‐葡萄糖醛酸與N‐乙酰葡糖胺通過(guò)β1‐3鍵及β1‐4鍵交替組成雙糖單位，再由雙糖單位重復(fù)組成的線(xiàn)性多糖。透明質(zhì)酸沒(méi)有種屬和組織特異性，具有良好的組織相容性，機(jī)體很少對(duì)其產(chǎn)生免疫反應(yīng)。透明質(zhì)酸具有高度親水性，這種理化性質(zhì)使透明質(zhì)酸即使在很低的濃度下，依然保持凝膠狀，透明質(zhì)酸吸水后體積增大，向周?chē)a(chǎn)生膨脹壓力使其可以支撐周?chē)M織。然而天然透明質(zhì)酸在組織中的半衰期僅為1～2天，會(huì)被透明質(zhì)酸酶或氧自由基在肝臟中分解為CO₂和H₂O。透明質(zhì)酸還具有等容降解的特性，即當(dāng)一部分透明質(zhì)酸降解時(shí)，剩下的分子可以吸收更多的水分以維持總體積的不變，直至所有的分子完全降解。透明質(zhì)酸含量隨著年齡的增長(zhǎng)不斷減少，這就直接導(dǎo)致皮膚中水分的丟失進(jìn)而皺紋形成。因而在臨床上將透明質(zhì)酸應(yīng)用于改善皺紋及增加組織容積等皮膚年輕化治療。所以，想要成為理想的皮膚填充材料就必須對(duì)其進(jìn)行修飾交聯(lián)，這樣可以獲得分子結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，保持時(shí)間更長(zhǎng)的產(chǎn)品。在不同的物種或組織間，透明質(zhì)酸因?yàn)闆](méi)有抗原特異性，所以它很少會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，同時(shí)具有良好的構(gòu)象剛度和極強(qiáng)的鎖水功能。由于其出色的生物相容性和填充效果，正逐步取代膠原蛋白，成為當(dāng)前主流的皮膚填充材料。

當(dāng)前市面上出現(xiàn)較多的是利用足量交聯(lián)劑對(duì)透明質(zhì)酸進(jìn)行充分修飾，人為過(guò)篩，得到剛性強(qiáng)度比原生透明質(zhì)酸大得多的固體顆粒狀膠塊，形成雙相凝膠，在臨床上因不同機(jī)體狀況而屢有出現(xiàn)紅腫疼痛、炎癥、異物感和遲發(fā)性過(guò)敏等癥狀。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種制備單相透明質(zhì)酸鈉凝膠方法，所得產(chǎn)品生物相容性好，耐酶解性能優(yōu)異，同時(shí)該方法操作方便，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化醫(yī)械產(chǎn)品的生產(chǎn)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明包括以下步驟：

制備單相修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠的方法，其特征在于，它包括以下步驟：

(1)堿性條件pH值11‐‐14下配制濃度為質(zhì)量百分比5％～15％的透明質(zhì)酸鈉溶液，透明質(zhì)酸鈉的分子量為150萬(wàn)～400萬(wàn)道爾頓；

(2)往步驟(1)的溶液中加入交聯(lián)劑，交聯(lián)劑與透明質(zhì)酸鈉的摩爾量比例為9％～15％，20‐‐40分鐘快速混勻，形成凝膠；

(3)恒溫水浴后靜置；

(4)采用透析膜透析，除去未反應(yīng)交聯(lián)劑及氫氧根離子；

(5)均質(zhì)化；

(6)加入流動(dòng)相，充分混勻，獲得高粘穩(wěn)定化的單相修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠。

優(yōu)選地，聚合物是天然來(lái)源的，使用天然來(lái)源的聚合物具更好的生物相容性，也就是說(shuō)用此引起較少的炎癥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，步驟(1)中所述的透明質(zhì)酸鈉選用細(xì)菌發(fā)酵法生產(chǎn)的透明質(zhì)酸鈉。