[發明專利]替米沙坦與氫氯噻嗪的共晶

在審

• 申請號: 201710698054.3
• 申請日: 2017-08-15
• 公開（公告）號: CN107501192A
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發明（設計）人: 梅雪鋒;王建榮;余琦慧
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D235/18
• 分類號: C07D235/18;C07D285/28;C07D285/32;A61K31/549;A61K31/4184;A61P9/00;A61P9/12;A61P9/04
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司11225
• 代理人: 劉鋒,李琳

技術領域

本發明涉及藥物化學及結晶工藝技術領域，具體地，涉及替米沙坦與氫氯噻嗪的共晶及制備方法和應用。

背景技術

替米沙坦(Telmisartan)的化學名：4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-聯苯羧酸，其化學結構如下：

替米沙坦是一種特異性的血管緊張素II受體拮抗劑，并且替米沙坦與血管緊張素II受體1型(AT1受體)的親和力最強，具有高選擇性的結合。血管緊張素II是由八個氨基酸殘基組成的多肽類化合物，主要由血管緊張素I通過血管緊張素轉化酶轉化而來，其主要的生理作用有：收縮血管，促進去甲腎上腺素和醛固酮的分泌，促進Na⁺的重吸收。因此，替米沙坦通過影響體內的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS系統)，從而達到治療高血壓的目的。更重要的是，替米沙坦分子可通過配體的方式與過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)分子的受體部位結合，激動PPARγ，調節體內的糖脂代謝。

氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)的化學名：6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，其化學結構如下：

氫氯噻嗪為噻嗪類中效利尿藥，其主要是通過抑制遠曲小管Na⁺-Cl^-協轉運，使原尿中Na⁺重吸收減少，從而增加遠端小管和集合管的Na⁺-K⁺交換，K⁺分泌增多。本類藥還能抑制磷酸二酯酶活性，減少腎小管對脂肪酸的攝取和線粒體氧耗，從而抑制腎小管對Na⁺、Cl^-的主動重吸收。由此發揮利尿作用，從而達到治療高血壓的目的。氫氯噻嗪口服吸收迅速，但代謝不完全。若長期使用，會導致體內水，電解質等濃度發生紊亂，造成低鉀血癥，高尿酸血癥等副作用。

人們在對高血壓的研究中發現，高血壓是一種多因素疾病，發病機制非常復雜，單一用藥治療的有效率即使對輕度高血壓病也僅為50％～60％，加大劑量可以提高療效，但不良反應也隨之增加，甚至導致耐藥性。大量臨床實踐已表明聯合用藥具有明顯優勢。不同機制的降壓藥小劑量聯合應用，能夠發揮不同藥物的協同效果。其中噻嗪類利尿藥與血管緊張素轉換酶抑制劑(ACE抑制劑)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB類)、鈣離子通道阻滯劑聯合使用均為臨床上首選。噻嗪利尿劑可以減少血漿容量從而降低血壓，但是血漿容量降低會激活RAAS系統，由此導致的血管收縮和醛固酮分泌增加會部分抵消利尿劑的降壓作用，ARB抑制RAAS系統，從而在降壓方面與利尿劑產生協同作用。這種用藥方案使藥物的作用相加，結果增加了許多病人的療效，而且ARB類與噻嗪類利尿藥的聯合應用降低了單獨使用噻嗪類利尿藥的副作用，提高了安全性。此外，這種合并用藥還能增加依從性，使得病人更好接受。其中替米沙坦與氫氯噻嗪的復方藥物于1999上市以來收得到廣泛應用。

本申請發明人通過研究，設計并合成了一種新的替米沙坦與氫氯噻嗪的藥物-藥物共晶，并且該共晶在SD大鼠體內的最大血藥濃度和藥時曲線下的面積(area underthe curve，AUC)比氫氯噻嗪或替米沙坦單獨使用或者常規物理混合均有顯著提高，為替米沙坦和氫氯噻嗪的生物利用度以及臨床療效方面提供了一種切實可行的手段。

發明內容

本發明目的之一在于提供了一種替米沙坦與氫氯噻嗪的共晶。

本發明的目的之二在于提供一種替米沙坦與氫氯噻嗪的共晶的制備方法。

本發明的目的之三在于提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含上述替米沙坦與氫氯噻嗪的共晶以及藥學上可接受的載體。

本發明的目的之四在于提供一種替米沙坦與氫氯噻嗪的共晶在制備用于治療高血壓，充血性心力衰竭等心腦血管系統疾病的藥物中的應用。

根據本發明的第一方面，提供了一種替米沙坦與氫氯噻嗪的共晶，其中，所述替米沙坦與氫氯噻嗪的共晶中，氫氯噻嗪和替米沙坦的摩爾比為1:1。

所述的替米沙坦與氫氯噻嗪的共晶的X-射線粉末衍射圖譜中在2θ角度約為5.56°±0.2°，14.68°±0.2°，15.47°±0.2°處具有特征峰。