[發明專利]包含穩定抗體的組合物

有效

• 申請號: 201710697372.8
• 申請日: 2011-02-28
• 公開（公告）號: CN107496917B
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發明（設計）人: H.帕沙德;D.K.恩格倫德;M.T.古斯塔維森
• 申請（專利權）人: 諾沃—諾迪斯克有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K47/18;A61K47/02;A61P7/04;A61P29/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 黃希貴

本發明涉及穩定且低黏性(50 cP)的包含蛋白的組合物，特別是但非唯一地涉及包含穩定抗體的組合物，并涉及所述穩定蛋白在治療特別是所述穩定蛋白的皮下遞送中的用途。

本申請是分案申請，其母案的中國申請號是201180010908.5，國際申請號是PCT/EP2011/052914，申請日是2011年2月28日。

技術領域

本發明涉及包含蛋白(特別是但非唯一地包含穩定抗體)的穩定并且低黏性的液體組合物，并且涉及所述組合物在治療特別是在所述穩定蛋白的皮下遞送中的用途。

背景技術

免疫球蛋白、單克隆抗體(mAb)和人源化抗體已作為藥品開發多年。由于導致患者更高的便利的皮下給予的潛力，明顯激勵了開發mAb的高濃度液體制劑。然而，一致認為mAb的高濃度制劑的開發對mAb的物理穩定性和化學穩定性形成嚴重的挑戰，例如可溶性聚集物和不溶性聚集物的形成增加，其增強了免疫應答的可能性并產生低的生物活性。

在液體藥物組合物的儲藏期間通過多肽的聚集物形成可對所述多肽的生物活性產生不利影響，導致藥物組合物療效的喪失。此外，聚集物的形成可導致其它問題例如當利用輸注系統給予包含多肽的藥物組合物時管道系統、膜或泵的堵塞。

此外，已報道mAb的高濃度制劑導致增加的黏度，從而對可制造性和可注射性產生嚴重的挑戰。

控制高濃度mAb的液體制劑的聚集和黏度并非小事。市場上僅少數mAb產品以高濃度的液體制劑(≥100 mg/ml)存在這一事實顯示出復雜性。已發表以下論文，其顯示氯化鈉可降低黏度并還在一定程度上控制聚集(EP 1981824)。還顯示出蔗糖通過優先排除機制穩定mAb抵抗聚集物的形成。然而，鑒別合適的穩定劑仍是本領域的經驗科學。

眾所周知電解質，例如鹽和緩沖劑的相對高量用于降低高濃度mAb制劑的黏度(EP1981824)。WO 01/24814(Chiron Corporation)描述了包含多肽的液體藥物組合物，其包含氨基酸堿作為穩定劑。EP 1336410 (Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha)描述了一種可注射藥物制劑，其包含生理學上有活性的蛋白和至少一種糖作為安撫劑。EP 1314437(Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha)描述了一種包含甘氨酸和/或組氨酸緩沖劑的含抗體的制備物。WO 02/30463 (Genentech, Inc)描述了一種濃縮的蛋白制劑，其具有減少的黏度和至少約50 mM的量的鹽和/或緩沖劑。EP 1475100 (Chugai Seiyaku KabushikiKaisha)描述了一種包含抗體的溶液，所述溶液包含有機酸和表面活性劑作為穩定劑。EP1475101 (Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha)描述了一種包含抗體的溶液，所述溶液包含糖作為穩定劑。WO 2004/001007 (IDEC Pharmaceuticals Corporation)描述了一種濃縮的抗體組合物，其基本上由范圍在約2 mM-約48 mM的組氨酸或醋酸鹽緩沖液組成。WO2004/016286 (Abbot Laboratories (Bermuda) Ltd.)描述了具有約4-8的pH的人抗體的制劑。WO 2005/123131 (Medimmune Vaccines, Inc)描述了一種用于噴霧干燥抗體或疫苗的制劑。WO 2007/003936 (Insense Limited)描述了一種穩定的含水系統，其包含蛋白和一種或多種穩定劑，該穩定劑具有可離子化基團。WO 2007/092772 (Medimmune, Inc.)描述了一種液體蛋白制劑，其包含Fc變體蛋白和1 mM-100 mM的緩沖劑。US 2004/0022792(Immunex Corporation)描述了一種在約2.8-約4.0的pH下穩定蛋白的方法。US 2003/0180287 (Immunex Corporation)描述了一種含水的藥物組合物，其適合多肽的長期儲藏。WO 2008/071394 (F. Hoffmann-La Roche AG)描述了一種包含抗體的穩定的藥物胃腸外制劑。WO 2009/120684和WO 2008/121615 (MedImmune Inc)兩者描述了抗體或其片段的高濃度液體制劑，所述抗體或其片段特異地結合人干擾素α多肽。WO 2009/070642(MedImmune Inc)描述了雙特異性抗體或其片段的穩定的凍干制劑。EP 1 977 763(Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha)描述了包含抗體的穩定組合物，所述穩定組合物包含一種或多種氨基酸。US 2004/0197324 (Genentech, Inc)描述了具有減少的黏度的高度濃縮的抗體和蛋白制劑。WO 2008/132439 (斯特拉斯克萊德大學)描述了聲稱防止或減少聚集的沉淀穩定組合物。US 2007/0020255 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)描述了一種穩定溶液中的抗體的方法，其包括將甘氨酸和檸檬酸加入溶液中。US 2007/0184050 (KirinBeer Kabushiki Kaisha)描述了一種穩定的液體制劑，其在谷氨酸鹽緩沖液和/或檸檬酸鹽緩沖液中包含抗體。US2009/0280129 (Genentech)描述了高濃度的抗體和蛋白制劑。