[發明專利]一種度他雄胺軟膠囊及其制備方法

有效

• 申請號: 201710697263.6
• 申請日: 2017-08-17
• 公開（公告）號: CN109394723B
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發明（設計）人: 鄭朝武;吳至錄;唐鳳來
• 申請（專利權）人: 海南皇隆制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K47/14;A61K47/10;A61K47/18;A61K31/58;A61P13/08
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

本發明公開一種溶出良好、質量穩定且安全性好的度他雄胺軟膠囊，其內容物成分由重量百分數0.076％?0.230％的度他雄胺、74.49％?91.52％的辛酸甘油三酯、7.31％?21.93％的表面活性劑、1.08％?3.32％的助懸劑以及0.01％?0.032％的抗氧化劑二丁基羥基甲苯組成，其軟膠囊囊殼成分由31.86％?53.10％的明膠、9.56％?15.93％的增塑劑甘油、1.60％?5.31％的助崩解劑、0.13％?0.22％的遮光劑及水組成。本發明還公開了一種度他雄胺軟膠囊的制備工藝，通過控制內容物加熱溫度及控制軟膠囊干燥條件，有效改善了度他雄胺軟膠囊的溶出情況及質量穩定性。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及一種改良型的度他雄胺軟膠囊及其制備方法。

背景技術

良性前列腺增生(BPH)是中老年男性的高發病種之一，而度他雄胺是目前國內外治療BPH的主流藥物之一。但是，度他雄胺原藥的水溶解度極低(0.908mg/L)，制劑水中溶出度較差，導致目前市售的度他雄胺軟膠囊口服生物利用度較低(＜60％)。本發明人通過研究發現，造成市售度他雄胺軟膠囊溶出率較低的原因，除度他雄胺原藥本身水溶性較差外，還與度他雄胺軟膠囊儲存期內質量不穩定有關。其中，軟膠囊殼崩解緩慢是導致質量不穩定的重要原因。而大量研究表明，軟膠囊崩解遲緩主要是由囊殼材料明膠發生交聯反應所致；其中，明膠分子中氨基酸殘基發生氧化或自氧化反應時形成醛基，以及油相基質氧化產生的小分子醛類是導致明膠分子交聯的主要原因。

針對以上制劑方面的缺點與不足，目前主要的解決方案是，用普通的植物油作為內容物的油相基質，并在油相基質加入乳化劑或助乳化劑等進行增溶。如國內授權專利ZL201210193189公開的技術方案，以大豆油等植物油脂作為油性基質，以司盤80作為表面活性劑，以提高度他雄胺的溶出度。而國內公開專利CN201210345971所提出的解決方案，則是以中鏈甘油三酯、植物油等為油性基質，并加入吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油等乳化劑以及丙二醇等助乳化劑，制成自微乳顆粒，以達到改善度他雄胺溶出的目的。

但值得注意的是，普通植物油脂一般有特殊的氣味，且含有大量的單不飽和脂肪酸(MUFA)與多不飽和脂肪酸(PUFA)，性質不穩定，容易發生水解或氧化，形成短鏈脂肪酸、醛類、酮類等物質，導致軟膠囊囊殼發生交聯，從而影響軟膠囊的溶出。此外，吐溫、聚氧乙烯蓖麻油等表面活性劑，由于分子中含有聚氧乙烯基，在高溫下易發生氧化降解，形成低分子醛類碎片，加劇明膠的交聯反應并使溶出緩慢。且據報道聚氧乙烯基類表面活性劑有溶解紅細胞膜產生溶血作用的缺點。同時，吐溫、司盤表面活性劑等被報道可引起人體過敏反應。

因此，在已公開的解決方案中，普遍做法是在內容物中加入乳化劑或表面活性劑以增加溶出，但忽略了囊殼明膠交聯所導致的崩解緩慢，會導致軟膠囊長儲存期中溶出緩慢及質量穩定性較差的問題，同時忽略了普通表面活性劑所帶來的的人體安全性問題。可見，目前尚缺乏一種溶出良好、質量穩定，且安全性好的度他雄胺軟膠囊制劑。

發明內容

為解決目前市售度他雄胺軟膠囊溶出低、崩解慢、效期內質量不穩定的問題，本發明人通過重復的處方篩選與實驗，提供一種溶出度良好、質量穩定且安全性好的度他雄胺軟膠囊及其制備方法。

為解決上述技術問題，本發明的思路是：一種度他雄胺軟膠囊，其以氧化穩定性良好的高純度辛酸甘油三酯作為內容物的油性基質，以二聚甘油單油酸酯與十聚甘油單月桂酸酯的復配乳化劑作為增溶劑，并在囊殼成分中利用聚乙二醇400與甘氨酸等復配作為助崩解劑，明顯改善了現有產品溶出率低、質量不穩定的問題。同時，所述度他雄胺軟膠囊的制備方法，其通過控制度他雄胺溶解過程中的加熱溫度以及軟膠囊的干燥條件，有助于改善度他雄胺軟膠囊的溶出率、并提高其質量穩定性。此外，本發明選用對人體安全性極高的藥用輔料，避免人體服用后可能出現的不良反應。

具體的技術方案如下：

一種度他雄胺軟膠囊，其包括內容物和軟膠囊囊殼。