[發(fā)明專利]一種6-元芳香環(huán)或雜芳香環(huán)化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710696011.1
• 申請日: 2017-08-15
• 公開（公告）號(hào): CN107522693B
• 公開（公告）日: 2018-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 栗琳;崔雅軒;張麗麗;郝敬雨;石浩威;王勁松;尤蘭華
• 申請（專利權(quán)）人: 北京豪思生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D413/12
• 分類號(hào): C07D413/12;C07D417/12;C07D401/12;C07D403/12;C07D277/26;C07D277/32;C07D239/34;C07D233/64;A61P25/28
• 代理公司: 北京五洲洋和知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11387
• 代理人: 劉春成;榮紅穎

本發(fā)明涉及一種6?元芳香環(huán)或雜芳香環(huán)化合物及其制備方法和應(yīng)用。6?元芳香環(huán)或雜芳香環(huán)化合物的通式如式I所示；其中，式I所示的化合物采用如式II所示合成路線制備；此外，本發(fā)明式I所示的化合物還涉及在制備治療或預(yù)防認(rèn)知障礙和老年癡呆癥的藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明公開的新型化合物可用于改善人，特別是在衰老個(gè)體中的認(rèn)知功能，尤其是短期記憶。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種6-元芳香環(huán)或雜芳香環(huán)化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

記憶是一個(gè)能夠在大腦中積極地容納多個(gè)暫時(shí)的信息的系統(tǒng)，在大腦中它們可以以一種能對目標(biāo)導(dǎo)向行為有用的方式熟練地被操控著。這涉及到語言和非語言的任務(wù)執(zhí)行，如推理、理解和利用這些資料進(jìn)行進(jìn)一步的信息處理(BeckerJT et al.1999BrainCogn 41(1):1-8)。它已被提議包括可能動(dòng)作的直觀表示，信息流入和流出記憶的意識(shí)，有限時(shí)間內(nèi)的全部儲(chǔ)存 (Schacter,Daniel(2009,2011)，心理學(xué)第二版，美國價(jià)值出版社，第227頁)。

記憶的概念是基于1974年巴德利模型的提出及2000年的補(bǔ)充 (Baddeley,AlanD.；Hitch,Graham(1974)“工作記憶“in Gordon H.Bower:”學(xué)習(xí)與動(dòng)機(jī)心理學(xué)2”,學(xué)術(shù)出版社，47-89頁；Baddeley A.2000年11月，“情節(jié)緩沖：工作記憶的新組成部分？”TrendsCogn.Sci.(Regul.Ed.)4(11), 417-423頁)。工作記憶任務(wù)在干擾過程和分散注意力的設(shè)置中作為完成有意圖的行為部分被認(rèn)為是需要監(jiān)督的(i.e.,manipulation ofinformation or behaviors)。需要實(shí)現(xiàn)的認(rèn)知過程包括執(zhí)行和注意控制的短時(shí)記憶，短時(shí)記憶允許臨時(shí)集成、處理、處置和檢索的信息。這些過程跟年齡息息相關(guān)。

短期記憶是指在一個(gè)活躍的，隨時(shí)可用的狀態(tài)下，在很短的時(shí)間內(nèi)保持少量記憶的能力。短期記憶的持續(xù)時(shí)間被認(rèn)為是按秒來計(jì)算。一個(gè)常被引用的性能是7±2元素，它能一同被保存在短時(shí)記憶中(Miller G.,1956年 3月，“神奇的數(shù)字7±2：處理信息的能力對我們的一些限制”，心理學(xué)綜述，63(2)：81-979)。相反，長期記憶可以保持無限量的信息。

記憶對日常生活是強(qiáng)制性的且隨著年齡減少(Gazzaley A.et al.自然神經(jīng)科學(xué),8,1298-1300(2000))。除了老齡記憶缺陷是由底層的癡呆引起的，它通常歸因于中央執(zhí)行功能損害和額葉功能障礙。記憶喪失的表象在帕金森病中很少。

患有阿爾茨海默氏癥(AD)的癡呆患者在記憶的中樞執(zhí)行部分的功能上尤其受到損害。注意力和執(zhí)行能力標(biāo)準(zhǔn)測試的失敗表現(xiàn)解釋了這種病理學(xué)改變。阿爾茨海默病(AD)是癡呆的主要原因，現(xiàn)在有3500萬人患有這種不斷發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病。到2030年癡呆患者的數(shù)量將增加一倍，據(jù)估計(jì)，到2050年將有115萬人有腦部疾病。阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)稱，阿爾茨海默癥是排在心血管疾病和癌癥之后的第三個(gè)大開銷的疾病。現(xiàn)在沒有可治愈AD的治療方法和早期臨床前診斷試驗(yàn)。目前只能對癥治療，但不能阻止疾病的進(jìn)展。老年癡呆癥的全球成本(社會(huì)保健和醫(yī)學(xué)成本)是目前國內(nèi)生產(chǎn)總值的1％以上，到2030年可能會(huì)增加到85％。多奈哌齊，卡巴拉汀和加蘭他敏是眾所周知的膽堿酯酶抑制劑。膽堿酯酶抑制劑特別是多奈哌齊，卡巴拉汀，可以減輕老年癡呆癥一些行為和心理病態(tài)癥狀的嚴(yán)重程度，幫助延緩癡呆的發(fā)生。膽堿酯酶抑制劑對Lewy體癡呆，對治療激越癥狀的與帕金森有關(guān)的癡呆，冷漠與精神病癥狀尤為有效。二甲金剛胺是中等親和力的NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸受體)拮抗劑。由于它獨(dú)特的谷氨酸的神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)，二甲金剛胺在現(xiàn)代抗老年癡呆藥物中形成一個(gè)獨(dú)立的類，作為一種物質(zhì)作用于谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。上述藥物均可聯(lián)合使用。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的之一在于提供6-元芳香環(huán)或雜芳香環(huán)化合物，目的之二在于提供一種上述化合物的制備方法，目的之三在于提供一種上述化合物的應(yīng)用。