[發(fā)明專利]一種鹽酸甲氯芬酯的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710694962.5
• 申請(qǐng)日: 2017-08-15
• 公開（公告）號(hào): CN109400489B
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚珍友;黎萬(wàn);尚偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司;廣東先強(qiáng)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C213/08
• 分類號(hào): C07C213/08;C07C219/06
• 代理公司: 北京市廣友專利事務(wù)所有限責(zé)任公司 11237
• 代理人: 滕勝利

本發(fā)明公開了一種鹽酸甲氯芬酯的制備方法，包括以下步驟：(A)將對(duì)氯苯氧乙酸與氯化亞砜發(fā)生酰氯化反應(yīng)，得到對(duì)氯苯氧乙酰氯；(B)將步驟(A)得到的對(duì)氯苯氧乙酰氯和二甲氨基乙醇經(jīng)縮合反應(yīng)得到甲氯芬酯游離堿；(C)將步驟(B)得到的游離堿成鹽酸鹽，保溫過(guò)濾得到鹽酸甲氯芬酯。本發(fā)明原料易得，反應(yīng)溫度低，操作方便，粗品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，本發(fā)明提供了一種更易于操作、更環(huán)保、更經(jīng)濟(jì)的鹽酸甲氯芬酯的合成途徑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體的涉及一種鹽酸甲氯芬酯的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸甲氯芬酯又名氯酯醒，是一種中樞興奮藥?；瘜W(xué)名結(jié)構(gòu)式為：

鹽酸甲氯芬酯主要作用于大腦皮質(zhì)，它能促進(jìn)腦細(xì)胞的氧化還原，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的代謝，增加對(duì)糖類的利用對(duì)受抑制的中樞神經(jīng)有興奮作用。外傷性昏迷、兒童遺尿癥、意識(shí)障礙、老年性精神病、各種癡呆、酒精中毒等。

目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)工藝主要有以下兩種：日本專利JP7901692采用對(duì)氯苯氧乙酸和酸酐反應(yīng)得到對(duì)氯苯氧乙酸酐，然后以苯為溶劑在高溫下與二甲氨基乙醇進(jìn)行酯化反應(yīng)得到甲氯芬酯游離堿，游離堿溶于丙二醇中通入氯化氫氣體成鹽酸鹽，得到鹽酸甲氯芬酯，路線如下：

中國(guó)專利CN201210409046.X使用對(duì)氯苯氧乙酸以甲苯為溶劑，在高溫下和二氯亞砜、有機(jī)堿反應(yīng)形成季銨鹽，后在高溫下滴加二甲氨基乙醇，反應(yīng)完畢后蒸干溶劑得到鹽酸甲氯芬酯粗品，粗品在一元醇中重結(jié)晶得到鹽酸甲氯芬酯成品。路線如下：

以上的方法第一種需要使用苯做溶劑、毒性大、反應(yīng)溫度高，粗品鹽酸偏黃。第二種方法，使用甲苯做溶劑，反應(yīng)溫度高，產(chǎn)品純度低，存在成鹽酸鹽不充分的問題，不適用于工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸甲氯芬酯的制備方法，針對(duì)上述幾種工藝的技術(shù)缺陷，本發(fā)明人對(duì)鹽酸甲氯芬酯的合成路線進(jìn)行了大量探索發(fā)現(xiàn)：通過(guò)使用二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑，不僅避免了苯、甲苯等毒性溶劑的使用，還降低了反應(yīng)溫度，使產(chǎn)品的外觀顏色符合要求，同時(shí)避免了現(xiàn)有技術(shù)中的脫色過(guò)程，進(jìn)而提高了反應(yīng)收率；通過(guò)使用乙酸乙酯作為成鹽溶劑，提高了產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)品收率，避免了現(xiàn)有技術(shù)中需蒸干溶劑的過(guò)程，操作簡(jiǎn)單且有利于溶劑回收。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明提供了一種鹽酸甲氯芬酯的制備方法：

本發(fā)明的一種鹽酸甲氯芬酯的制備方法，包括以下步驟：

(A)將對(duì)氯苯氧乙酸與氯化亞砜發(fā)生酰氯化反應(yīng)，得到對(duì)氯苯氧乙酰氯；

(B)將步驟(A)得到的對(duì)氯苯氧乙酰氯和二甲氨基乙醇經(jīng)縮合反應(yīng)得到甲氯芬酯游離堿；

(C)將步驟(B)得到的游離堿成鹽酸鹽，保溫過(guò)濾得到鹽酸甲氯芬酯。

在本發(fā)明鹽酸甲氯芬酯的制備方法中，在步驟(A)中使用二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑，在步驟(C)中使用乙酸乙酯作為成鹽溶劑。

本發(fā)明的鹽酸甲氯芬酯的制備方法，包括以下步驟：

(A)將對(duì)氯苯氧乙酸與氯化亞砜發(fā)生酰氯化反應(yīng)，得到對(duì)氯苯氧乙酰氯，其中氯苯氧乙酸、氯化亞砜的反應(yīng)摩爾比為1：1.5～3.0，溶劑為二氯甲烷，用量為對(duì)氯苯氧乙酸重量的5～15倍，反應(yīng)溫度為20℃～40℃，反應(yīng)時(shí)間為2～5h；

(B)將步驟(A)得到的對(duì)氯苯氧乙酰氯和二甲基乙醇胺經(jīng)縮合反應(yīng)得到甲氯芬酯游離堿，其中對(duì)氯苯氧乙酰氯與二甲基乙醇胺的反應(yīng)摩爾比為1：1.1～1.5，回流時(shí)反應(yīng)溫度為10℃～40℃，反應(yīng)時(shí)間為1～3h；