[發(fā)明專利]一種鹽酸甲氯芬酯的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710694962.5
• 申請(qǐng)日: 2017-08-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109400489B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚珍友;黎萬(wàn);尚偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司;廣東先強(qiáng)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C213/08
• 分類號(hào): C07C213/08;C07C219/06
• 代理公司: 北京市廣友專利事務(wù)所有限責(zé)任公司 11237
• 代理人: 滕勝利

1.一種鹽酸甲氯芬酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

(A)、將對(duì)氯苯氧乙酸與氯化亞砜發(fā)生酰氯化反應(yīng)，得到對(duì)氯苯氧乙酰氯，其中氯苯氧乙酸、氯化亞砜的反應(yīng)摩爾比為1：1.5～3.0，溶劑為二氯甲烷，用量為對(duì)氯苯氧乙酸重量的5～15倍，反應(yīng)溫度為20°C～40°C，反應(yīng)時(shí)間為2～5h；

(B)、將步驟（A）得到的對(duì)氯苯氧乙酰氯和二甲氨基乙醇經(jīng)縮合反應(yīng)得到甲氯芬酯游離堿；其中對(duì)氯苯氧乙酰氯和二甲氨基乙醇的反應(yīng)摩爾比為1:1.1～1.5，反應(yīng)溫度為10～40℃，反應(yīng)時(shí)間為1～3h；

(C)、將步驟（B）得到的游離堿成鹽酸鹽，10～30℃下保溫過(guò)濾得到鹽酸甲氯芬酯，成鹽溶劑為乙酸乙酯，用量為甲氯芬酯游離堿重量的5～15倍。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸甲氯芬酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

（A）、將對(duì)氯苯氧乙酸與氯化亞砜溶于二氯甲烷，發(fā)生酰氯反應(yīng)，得到對(duì)氯苯氧乙酰氯，其中氯苯氧乙酸、氯化亞砜的反應(yīng)摩爾比為1:1.5，反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)時(shí)間為2h，二氯甲烷用量為對(duì)氯苯氧乙酸重量的5倍；

（B）、將步驟（A）得到的對(duì)氯苯氧乙酰氯和二甲氨基乙醇經(jīng)縮合反應(yīng)得到甲氯芬酯游離堿；其中對(duì)氯苯氧乙酰氯和二甲氨基乙醇的反應(yīng)摩爾比為1:1.1，反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)時(shí)間為1h；

（C）、將步驟（B）得到的游離堿溶于乙酸乙酯溶劑中，通入氯化氫氣體成鹽酸鹽，20℃下保溫過(guò)濾得到鹽酸甲氯芬酯。

3.一種鹽酸甲氯芬酯的制備方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行：

在反應(yīng)容器中將對(duì)氯苯氧乙酸投入二氯甲烷中，然后滴加二氯亞砜，氯苯氧乙酸、氯化亞砜的反應(yīng)摩爾比為1：1 .5，滴加完畢，20℃～40℃，反應(yīng)時(shí)間為2～5h攪拌反應(yīng)，濃縮溶劑得到油狀物；再將二氯甲烷加入到得到的油狀物中，同時(shí)將含二甲氨基乙醇的二氯甲烷溶液滴加到反應(yīng)容器中，30分鐘滴加完畢，對(duì)氯苯氧乙酰氯與二甲基乙醇胺的反應(yīng)摩爾比為1：1 .1，反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)時(shí)間為1h；加水萃取，得到有機(jī)層，濃縮溶劑得到的油狀物；將得到的油狀物加入到乙酸乙酯中，通入氯化氫氣體成鹽酸鹽，至固體大量析出，最后在25℃保溫后過(guò)濾，得到白色固體。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種鹽酸甲氯芬酯的制備方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行：

在反應(yīng)容器中將對(duì)氯苯氧乙酸50g投入二氯甲烷250ml中，然后滴加二氯亞砜47.5g，滴加完畢，30℃攪拌反應(yīng)2h，濃縮溶劑得到油狀物；再將二氯甲烷250ml加入到得到的油狀物中，同時(shí)將含二甲氨基乙醇26g的二氯甲烷溶液250ml滴加到反應(yīng)容器中，30分鐘滴加完畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h；加水250ml萃取，得到有機(jī)層，濃縮溶劑得到的油狀物；將得到的油狀物加入到250ml乙酸乙酯中，通入氯化氫氣體10g成鹽酸鹽，至固體大量析出，最后在25℃保溫后過(guò)濾，得到白色固體66g，收率84.6％，純度99.8％。