[發明專利]一種2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法

有效

• 申請號: 201710694629.4
• 申請日: 2017-08-15
• 公開（公告）號: CN107501171B
• 公開（公告）日: 2020-09-18
• 發明（設計）人: 陳洪龍;慕燈友;岳瑞寬;薛誼;鐘勁松
• 申請（專利權）人: 南京紅太陽生物化學有限責任公司;南京紅太陽股份有限公司
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;邢賢冬

本發明公開了一種2?氯?3?吡啶甲醛的合成方法，該方法以2?氯?3?甲基吡啶為原料，依次經過氯氣氯化、酯化水解、氧化三步得到2?氯?3?吡啶甲醛產品。本發明方法反應條件溫和，收率高，成本低，產品純度達98％以上，具有較好的工業應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法。

背景技術

2-氯-3-吡啶甲醛(2-氯煙醛)是合成激酶抑制劑1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的重要中間體。目前，2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法報道很少，文獻Eur.J.Org.Chem.2006,2181–2196以2-氯吡啶經甲酰化反應得到2-氯-3-吡啶甲醛。由于反應過程用到昂貴的有機鋰試劑，并且需要非常低的溫度，條件苛刻，產品收率低，沒有工業化生產價值。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術不足，提供一種2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法。

本發明的目的通過以下技術方案實現：

一種2-氯-3-吡啶甲醛的合成方法，它是以2-氯-3-甲基吡啶為原料，依次經過氯氣氯化、酯化水解、氧化三步得到2-氯-3-吡啶甲醛產品。

具體包括如下步驟：

A.氯化：將氯氣連續通入2-氯-3-甲基吡啶中，在溫度110-180℃下進行氯化反應得2-氯-3-氯甲基吡啶；

B.酯化、水解：2-氯-3-氯甲基吡啶與酯化劑水溶液進行酯化反應，然后滴加堿液進行水解反應得到含有中間體2-氯-3-吡啶甲醇的水解液；

C.氧化：向含有中間體2-氯-3-吡啶甲醇的水解液中加入催化劑、有機溶劑，然后在0-5℃下滴加次氯酸鈉溶液，滴加完畢，在0-40℃下反應得到2-氯-3-吡啶甲醛；

步驟A中，所述的氯化反應溫度優選為110-130℃。

所述的氯氣總量與2-氯-3-甲基吡啶的摩爾比為1-10:1，優選為1-5:1，進一步優選為3.8-5:1。

氯氣通入時間為20-40h，優選為20-30h。

氯化反應結束后，反應液精餾，回流比為3:1，收集94-96℃/400pa餾分為2-氯-3-氯甲基吡啶。精餾塔高1.5m，塔徑0.02m，玻璃彈簧填料，玻璃彈簧填料直徑為4mm，玻璃絲直接為0.5mm。

步驟B中，所述的酯化劑與2-氯-3-氯甲基吡啶的摩爾比為1-3:1，優選為1.2-2:1。所述的酯化劑為醋酸鈉、甲酸鈉、苯甲酸鈉中的一種，采用醋酸鈉作為酯化劑，反應收率高于甲酸鈉、苯甲酸鈉，且價格相對較低，因此優選為醋酸鈉；所述的酯化劑水溶液的質量分數為10-40％，優選為15-25％。

所述的酯化反應的溫度為80-105℃，優選為105℃；以氣相或液相色譜對酯化反應進行中控，原料轉化完即為反應終點，所述的酯化反應時間為2-8h，優選為3-5h。

所述的堿液中堿與2-氯-3-氯甲基吡啶的摩爾比為1-2:1，優選為1.05-1.3:1；所述的堿液為濃度為20-30％的氫氧化鈉溶液；所述的堿液的滴加時間為0.5-2h，滴加完畢后繼續反應0.5-1h，使原料完全轉化為2-氯-3-吡啶甲醛。

水解溫度過高，副產物增加，因此比酯化反應溫度稍低5-10℃，同時為了避免因溫度低導致水解速度慢，將水解溫度維持在80-100℃，優選為95℃，所述的水解時間為0.5-2h。