[發明專利]酶敏感性兩親性聚酯MePEG-Peptide-PER-CL給藥納米粒的制備方法

有效

• 申請號: 201710694241.4
• 申請日: 2017-08-14
• 公開（公告）號: CN107744503B
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發明（設計）人: 郭鈁元;楊根生;黃冬雪;張逸菲
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K47/59;A61K31/12;A61P35/00
• 代理公司: 杭州賽科專利代理事務所(普通合伙) 33230
• 代理人: 馮年群

1.一種酶敏感性兩親性聚酯MePEG-Peptide-PER-CL給藥納米粒的制備方法，其特征在于，所述的制備方法為：

1) 兩親性聚酯MePEG-Peptide-PER-CL的制備：

①季戊四醇和ε-己內酯于140℃熔融，加適量辛酸亞錫，N₂保護條件下，開環聚合72h，通過二次純化過程制得季戊四醇-己內酯(PER-CL)單體；

②聚乙二醇單甲醚MePEG1900和丁二酸酐用適量吡啶溶解，加入一定量的4-二甲氨基吡啶DMAP和三乙胺，N₂保護下室溫反應，純化除雜，得到產物MePEG-COOH；

③MePEG-COOH和N-羥基琥珀酰亞胺用適量乙腈溶解，在N，N-二環己基碳二亞胺催化下，N₂保護下，室溫反應24h，純化除雜，得到產物MePEG-NHS；

④Peptide、N-羥基琥珀酰亞胺和1-乙基-(3-二甲基氯基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽混合用適量乙腈和水混合溶液溶解，在冰浴下活化2h；加入MePEG-NHS，在室溫攪拌下，N₂保護下，反應2～5d，純化除雜，得到產物MePEG-Peptide，所述Peptide為(ACP)-GPLGIAGQrrrrrrrrr-(ACP)；

⑤將上述MePEG-Peptide、N-羥基琥珀酰亞胺NHS、N，N-二環己基碳二亞胺混合用適量的二氯甲烷溶解，在冰浴下活化2h；加入二氯甲烷溶解的季戊四醇-己內酯單體，在室溫攪拌下，N₂保護下反應2～5d，純化除雜，得產物MePEG-Peptide-PER-CL；

所述④中Peptide、N-羥基琥珀酰亞胺、1-乙基-(3-二甲基氯基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和MePEG-NHS的投料量的摩爾比為1∶(10～40)∶(10～40)∶(0.5～2.0)；

所述⑤中MePEG-Peptide、N-羥基琥珀酰亞胺、N，N-二環己基碳二亞胺和季戊四醇-己內酯的投料物量的摩爾比為1∶(5～20)∶(5～20)∶(0.25～1)；

2)將姜黃素、步驟(1)制得的兩親性聚酯MePEG-Peptide-PER-CL溶于丙酮中，形成脂相；將表面活性劑于水中，形成水相；將所得脂相滴加到水相中，攪拌0.5～8h，真空抽濾，收集濾液即為所述酶敏感性兩親性聚酯給藥納米粒的溶液；

所述姜黃素濃度為0.6～1.0mg/mL；

所述兩親性聚酯MePEG-Peptide-PER-CL的分子量為17150～23104；

所述表面活性劑選自吐溫-85、PVA、P-188或十二烷基磺酸鈉。

2.如權利要求1所述的酶敏感性兩親性聚酯MePEG-Peptide-PER-CL給藥納米粒的制備方法，其特征在于，步驟④中，所述Peptide、N-羥基琥珀酰亞胺、1-乙基-(3-二甲基氯基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和MePEG-NHS的投料量的摩爾比為1∶10∶10∶1.5。

3.如權利要求1所述的酶敏感性兩親性聚酯MePEG-Peptide-PER-CL給藥納米粒的制備方法，其特征在于，步驟⑤中，所述MePEG-Peptide、N-羥基琥珀酰亞胺、N，N-二環己基碳二亞胺和季戊四醇-己內酯的投料物量的摩爾比為1∶10∶10∶0.5。

4.如權利要求1所述的酶敏感性兩親性聚酯MePEG-Peptide-PER-CL給藥納米粒的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述姜黃素濃度為0.8mg/mL。

5.如權利要求1所述的酶敏感性兩親性聚酯MePEG-Peptide-PER-CL給藥納米粒的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述兩親性聚酯MePEG-Peptide-PER-CL的分子量為22494。

6.如權利要求1所述的酶敏感性兩親性聚酯MePEG-Peptide-PER-CL給藥納米粒的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述表面活性劑為十二烷基磺酸鈉。

7.如權利要求1所述的酶敏感性兩親性聚酯MePEG-Peptide-PER-CL給藥納米粒的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述攪拌時間為4h。