[發明專利]一種青蒿素類衍生物、其合成及應用

有效

• 申請號: 201710687057.7
• 申請日: 2017-08-11
• 公開（公告）號: CN107383048B
• 公開（公告）日: 2019-09-03
• 發明（設計）人: 李劍峰;壩德偉;楊兆祥
• 申請（專利權）人: 昆藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D493/18
• 分類號: C07D493/18;C07D493/20;C07D519/00;C07H15/26;C07H1/00;A61K31/357;A61K31/7048;A61P31/18;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞;另婧

本發明涉及藥物合成領域，具體地說，涉及一種青蒿素類衍生物、其合成及應用，更具體地說公開了一類青蒿素類衍生物及其制備方法與在抗腫瘤藥物及抗HIV藥物中的應用。本發明所述青蒿素類衍生物具有式Ⅰ所示結構，其中，R為其他化合物殘基。本發明式Ⅰ所示青蒿素類衍生物的制備方法簡單易行，重現性好，環境污染小，可用于式Ⅰ所示化合物的大量制備。本發明所述式Ⅰ所示化合物具有明顯的抗腫瘤活性及抗HIV活性。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體地說，涉及一種青蒿素類衍生物、其合成及應用。

背景技術

青蒿，屬菊科，又名黃花蒿(Artemisia annua L)是一年生草本植物。青蒿素是我國藥學工作者于20世紀70年代初從中藥青蒿中提取的倍半萜內脂類抗瘧藥物，并在此結構基礎上又相繼合成、半合成出一系列具有抗瘧活性的衍生物，如雙氫青蒿素，青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚等。

青蒿素及其衍生物的抗瘧活性已得到世界公認，具有起效快、藥效高、毒副作用低等優點。除廣泛應運于抗瘧治療外，青蒿素類藥物還具有其它多種藥理作用，如抗血吸蟲作用、抗心律失常、平喘，抗內毒素、抗變態反應、紅斑狼瘡、免疫抑制等作用。

隨著對青蒿素及其衍生物活性研究的不斷深入，揭示了該類化合物還具有一定的抗腫瘤作用，對于多種腫瘤細胞的生長具有抑制作用。例如，Efferth等(Efferth T，Olbrich A,Bauer R.)，人腫瘤細胞系對抗瘧疾藥物青蒿琥酯、蒿乙醚、和蒿甲醚影響的mRNA表達模式(mRNA expression profiles for the response of human tumor celllines to the antimalaral drugs artesunate,and artemether)生物化學藥學(BiochemPharmacol.2002Aug15；64:617-23)，研究了青蒿琥酯、蒿乙醚及蒿甲醚對55種腫瘤細胞的細胞毒作用，結果顯示三種化合物對55種腫瘤細胞的增殖均有抑制作用，青蒿琥酯作用顯著，平均半抑制濃度IC₅₀是12.3μM，對包括白血病、結腸癌、黑色素瘤、前列腺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、宮頸癌、人低分化鱗狀上皮鼻炎癌等在內的多種腫瘤細胞有選擇殺傷作用，青蒿琥酯對白血病細胞和直腸癌細胞有明顯的細胞毒作用，其半抑制濃度(IC₅₀)分別為1.11±0.56和2.13±0.74μM。

該文獻還分析了青蒿琥酯、蒿乙醚及蒿甲醚作用前后464個藥物活性相關基因(包括耐藥基因，DNA損傷修復基因，凋亡調節基因，增殖相關基因，原癌基因，抑癌基因及細胞因子)的表達譜，發現208個基因與上述三種青蒿類藥物抗腫瘤活性相關，主要涉及增殖相關基因、癌基因及抑癌基因，如過氧化氫酶、谷胱氨酸合成酶、硫氧還蛋白過氧化物酶以及瀏陽換蛋白還原酶等。

艾滋病(acquired immuno deficiency syndrome，AIDS)即獲得性免疫缺陷綜合征，艾滋病是一種危害性極大的傳染病，由感染艾滋病病毒(HIV病毒)引起。HIV是一種能攻擊人體免疫系統的病毒，它有兩種亞型HIV-1和HIV-2，變異株若干。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致艾滋病。由于HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。

本發明人在對青蒿素進行長期大量的研究后，設計合成了一種青蒿素類衍生物，經利用MTS法測試所設計的青蒿素衍生物對腫瘤細胞活性的影響，結果表明具有抗腫瘤活性。同時根據SFDA“抗HIV藥物非臨床藥效學研究技術指導原則(2006)”，采用國際通用實驗方法對所設計的青蒿素類衍生物的抗HIV-1活性進行檢測，結果表明所設計的青蒿素類衍生物具有體外抗HIV-1作用，從而完成了本發明。

發明內容

本發明目的是提供一種青蒿素類衍生物，所述的青蒿素類衍生物具有式Ⅰ所示結構：