[發明專利]一種龍膽二糖的合成方法

有效

• 申請號: 201710681092.8
• 申請日: 2017-08-10
• 公開（公告）號: CN107286207B
• 公開（公告）日: 2020-02-07
• 發明（設計）人: 李文舉;唐鵬飛;李秀珍
• 申請（專利權）人: 濟南山目生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H3/04
• 分類號: C07H3/04;C07H1/00
• 代理公司: 37218 濟南泉城專利商標事務所
• 代理人: 李桂存

本發明提供了一種龍膽二糖的合成方法，以D?葡萄糖為起始原料，分別合成beta?1,2,3,4?四乙酰基葡萄糖和葡萄糖乙硫苷，經過偶聯反應再脫保護基生成龍膽二糖。本發明工藝過程可控性更強，避免了產品異構化，單步反應收率高，適合規模化生產；提高了終產物的分離效率。本發明用化學方法進行龍膽二糖的大量生產，克服了生物法復雜的提純過程，縮短了生產周期、降低了成本、提高了產品純度。

技術領域

本發明涉及一種龍膽二糖的合成方法，屬于糖化學合成領域。

背景技術

龍膽二糖(CAS號：554-91-6)是一種功能性低聚糖，具有柔和的提神苦味，用于糖果、飲料、冷飲中可使其甜味更純，它是低熱、低甜物質，難以被人體消化酶所分解。龍膽二糖可以促進雙歧桿菌益生菌和乳酸菌的增殖生長，從而起到改善結腸狀況的作用，在食品和醫藥領域有重要用途。

目前龍膽二糖的產業化制備方法是通過從天然原料如苦杏仁中提取轉化，或者通過β-葡萄糖苷酶的生物轉化法獲得。但是這些方法獲得的龍膽二糖需要復雜的提純，需要膜分離或者離子交換層析等方法來達到高純度，生產周期長、成本高、產品純度有限。在文獻資料中也有化學合成的方法，比如用葡糖糖三氯乙酰亞氨酸酯供體與葡萄糖6-羥基受體偶聯的方法得到二糖然后醇解獲得龍膽二糖(Gentiobiosylation ofβ-resorcylic acidesters and lactones:first synthesis and characterization of zearalenone-14-β,D-gentiobioside,Synlett.2013,24,1830-1834.)，但是這種方法收率較低，關鍵步驟偶聯反應收率僅43％：

以溴代葡糖糖供體合成二糖的方法也有報道(Preparation ofα-andβ-gentiobioseoctaacetates,J.Am.Chem.Soc.1938,60,2559-2561.)，但是需要大量的氧化銀做試劑，成本太高，偶聯反應收率也只有74％：

目前的化學法合成龍膽二糖還未見產業化，而鑒于其在食品和醫藥領域的重要用途，研究龍膽二糖工業化合成路線具有重要意義。

發明內容

針對目前龍膽二糖合成或者天然分離過程中的成本高、純度低和周期長等問題，本發明提供了一種高效率的龍膽二糖的合成方法，收率高、成本低，產品純度高，適于工業化生產。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案。

一種龍膽二糖的合成方法，包括以下步驟：

(1)葡萄糖與三苯基氯甲烷在吡啶中加熱反應生成化合物1，體系不分離直接用于下一步合成；

(2)往步驟(1)體系中滴加乙酸酐，滴加完畢加入催化劑室溫反應至完全，分離純化得化合物2；

(3)取化合物2與氫溴酸在醋酸中低溫下反應至完全；分離純化得beta-1,2,3,4-四乙酰基葡萄糖(化合物3)；

(4)葡萄糖與醋酸酐在醋酸鈉存在下加熱反應至完全，中和酸性體系后分離純化得beta-五乙酰基葡萄糖(化合物4)；

(5)化合物4與乙硫醇溶于溶劑在三氟化硼乙醚存在下，室溫反應至完全，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，體系分離純化得葡萄糖乙硫苷(化合物5)；

(6)化合物3與化合物5溶于溶劑在活化劑的作用下在低溫下發生偶聯反應，分離純化后獲得化合物6；

(7)化合物6與甲醇在甲醇鈉存在下于溶劑中低溫反應至完全，分離得到龍膽二糖(化合物7)。

步驟(1)中，葡萄糖的濃度為0.92mol/L；葡萄糖和三苯基氯甲烷的摩爾比為1:1.2；加熱溫度為50℃。