[發明專利]一種龍膽二糖的合成方法

有效

• 申請號: 201710681092.8
• 申請日: 2017-08-10
• 公開（公告）號: CN107286207B
• 公開（公告）日: 2020-02-07
• 發明（設計）人: 李文舉;唐鵬飛;李秀珍
• 申請（專利權）人: 濟南山目生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H3/04
• 分類號: C07H3/04;C07H1/00
• 代理公司: 37218 濟南泉城專利商標事務所
• 代理人: 李桂存

1.一種龍膽二糖的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）葡萄糖與三苯基氯甲烷在吡啶中加熱反應生成化合物1，反應式為：

；

（2）往步驟（1）體系中滴加乙酸酐，滴加完畢加入催化劑室溫反應至完全，分離純化得化合物2，反應式為：

；

（3）取化合物2與氫溴酸在醋酸中-10~20℃下反應至完全；分離純化得化合物3，反應式為：

；

（4）葡萄糖與醋酸酐在醋酸鈉存在下加熱反應至完全，中和酸性體系后分離純化得化合物4，反應式為：

；

（5）化合物4與乙硫醇溶于溶劑在三氟化硼乙醚存在下，室溫反應至完全，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，體系分離純化得化合物5，反應式為：

；

（6）化合物3與化合物5溶于溶劑在活化劑的作用下在-20~10℃下發生偶聯反應，分離純化后獲得化合物6，反應式為：

；

（7）化合物6與甲醇在甲醇鈉存在下于溶劑中0-4℃反應至完全，分離得到化合物7，即龍膽二糖，反應式為：

。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（1）中，葡萄糖的濃度為0.92mol/L；葡萄糖和三苯基氯甲烷的摩爾比為1:1.2；加熱溫度為50℃。

3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（2）中，乙酸酐與步驟（1）中葡萄糖的摩爾比為7.7:1；催化劑為4-二甲氨基吡啶；

化合物2分離純化步驟為：體系倒入冰水中粗產品結晶析出，抽濾，固體溶于78℃乙醇中自然降溫結晶析出，抽濾。

4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（3）中，化合物2與氫溴酸的摩爾比為1:3；化合物2的濃度為0.50-0.60mol/L；氫溴酸的濃度為1.0mol/L；

化合物3分離純化步驟為：反應體系倒入冰水中結晶析出粗產品，體系用二氯甲烷萃取，旋蒸有機相得油狀物，加乙酸乙酯溶解后加石油醚0-5℃下結晶析出，抽濾。

5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（4）中，葡萄糖、醋酸酐和醋酸鈉的摩爾比為1:9:0.13；反應溫度為90℃；中和試劑為飽和碳酸氫鈉溶液；中和反應的溫度為0-4℃；

所述化合物4的分離純化步驟為：把飽和碳酸氫鈉溶液淬滅的體系用二氯甲烷萃取2次，合并有機相后用飽和氯化鈉水洗，然后用硫酸鈉干燥，有機相減壓濃縮后的剩余物在78℃乙醇中重結晶，過濾。

6.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（5）中，化合物4、乙硫醇和三氟化硼乙醚的摩爾比為1:1.2:2.5；化合物4的濃度為200g/L；所用溶劑為二氯甲烷；三氟化硼乙醚加入時溫度為0-4℃；反應過程溫度為0-5℃，淬滅試劑為飽和碳酸氫鈉溶液；

所述化合物5的分離純化步驟為：淬滅后體系分液，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發，油狀物加乙酸乙酯溶解后加石油醚結晶析出，抽濾。

7.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（6）中，化合物3與化合物5的摩爾比為1:1.1；化合物3的濃度為0.5mol/L；所述溶劑為二氯甲烷；反應過程惰性氣體保護；所述活化劑為摩爾比為0.1:1的三氟甲磺酸和N-碘代丁二酰亞胺；

所述化合物6的分離純化步驟為：以硅藻土過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗3次，合并有機相，先水洗，再用飽和氯化鈉溶液洗，用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，濃縮后混合物加乙酸乙酯溶解后加石油醚結晶析出，抽濾。

8.根據權利要求7所述的合成方法，其特征在于，步驟（6）中，在分離純化前用三乙胺中和三氟甲磺酸。

9.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（7）中，所用溶劑為體積比為1:3的甲醇與丙酮。