[發(fā)明專利]基于帕唑帕尼結(jié)構(gòu)的HDAC和VEGFR雙靶點(diǎn)抑制劑及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710677980.2
• 申請(qǐng)日: 2017-08-10
• 公開（公告）號(hào): CN107619407B
• 公開（公告）日: 2019-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張穎杰;徐文方;臧杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D403/12
• 分類號(hào): C07D403/12;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發(fā)明涉及基于帕唑帕尼結(jié)構(gòu)的HDAC和VEGFR雙靶點(diǎn)抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。所述化合物具有通式I、II或III所示的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還提供該類化合物的制備方法以及在制備預(yù)防或治療與腫瘤相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成與醫(yī)藥應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及基于帕唑帕尼結(jié)構(gòu)的HDAC和VEGFR雙靶點(diǎn)抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

帕唑帕尼Pazopanib是一個(gè)多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體VEGFR的三個(gè)亞型(VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3)以及相關(guān)聯(lián)的受體酪氨酸激酶(PDGFRβ,c-Kit,FGF-R1,c-fms)均表現(xiàn)出較好的抑制活性(IC₅₀:10,30,47,84,74,140,146 nM)(Harris,pHilip A.etc.,Journal of Medicinal Chemistry 2008,51,4632)。帕唑帕尼于2009年10月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局FDA批準(zhǔn)上市用于有既往化療經(jīng)歷患者的晚期腎細(xì)胞癌的治療(Bukowski.etc.,Nature Reviews Drug Discovery,2010,9,17)，在2012年04月又被FDA批準(zhǔn)上市用于晚期軟組織肉瘤的治療(Wilky,Breelyn A.etc.,Currentopinion in oncology,2013,25,373)。然而近年來(lái)，帕唑帕尼在臨床應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)了低應(yīng)答率和耐藥性的問(wèn)題(Gotink K J.etc.,Cellular Oncology,2015,38,119)，藥物聯(lián)合應(yīng)用和研發(fā)多靶點(diǎn)藥物是增強(qiáng)腫瘤對(duì)藥物敏感性和降低腫瘤耐藥性的一個(gè)策略。

組蛋白去乙酰化酶HDACs是體內(nèi)調(diào)控組蛋白乙酰化水平的一組酶，組蛋白的乙酰化水平對(duì)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)有著重要的影響，HDACs突變和異常表達(dá)通常與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。HDACs抑制劑已被證實(shí)具有抗腫瘤作用，目前已有5個(gè)小分子HDAC抑制劑被批準(zhǔn)上市用于多種血液瘤的治療(Li X.etc.,Current Drug Targets,2014,15,622)。隨著HDAC和VEGF/VEGFR信號(hào)通路關(guān)系的逐漸闡明，帕唑帕尼與HDAC抑制劑聯(lián)合應(yīng)用引起了研究者的興趣。研究發(fā)現(xiàn)，帕唑帕尼與HDAC抑制劑(VPA,SAHA)的聯(lián)用在軟組織肉瘤中表現(xiàn)出了相加或協(xié)同的體內(nèi)外抗腫瘤作用，并且聯(lián)合用藥能逆轉(zhuǎn)帕唑帕尼耐藥腫瘤株的耐藥性(Tavallai S.etc.,Cancer Biology&Therapy,2014,15,578)。HDAC抑制劑AR-42與帕唑帕尼的聯(lián)用在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了對(duì)達(dá)拉菲尼/曲美替尼耐藥的黑色素瘤的殺滅作用，其協(xié)同作用與激活多條信號(hào)通路有關(guān)(Booth L.etc.,Oncotarget,2017,8,16367)。2015年報(bào)道的一項(xiàng)臨床I期研究顯示帕唑帕尼與HDAC抑制劑SAHA聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)TP53突變尤其是轉(zhuǎn)移性肉瘤和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的腫瘤病人表現(xiàn)出了明顯的療效，其中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期明顯延長(zhǎng)(Fu S.etc.,Annals of Oncology,2015,26,1012)。2017年最新報(bào)道的的一項(xiàng)臨床I期研究顯示HDAC抑制劑abexinost與帕唑帕尼聯(lián)用具有良好的耐受性，并能有效克服帕唑帕尼耐藥(Aggarwal,Rahul,etc.,Journal of Clinical Oncology,2017,35,1231)。

臨床上，不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用已被認(rèn)為是避免藥物耐受的標(biāo)準(zhǔn)方案，但聯(lián)合用藥存在以下的問(wèn)題：(1)聯(lián)合用藥藥代動(dòng)力學(xué)復(fù)雜，藥物-藥物相互作用，不良反應(yīng)難以預(yù)測(cè)；(2)不同藥物的配伍和劑量設(shè)置在臨床上存在困難。多靶點(diǎn)藥物是指同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的單一藥物分子，多靶點(diǎn)藥物不僅具備聯(lián)合用藥的優(yōu)點(diǎn)，而且克服了聯(lián)合用藥的一些缺陷。多靶點(diǎn)藥物藥代動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)單，避免了藥物—藥物相互作用，更加安全，提高了病人的依從性，成為當(dāng)前抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)熱門方向。目前，基于帕唑帕尼結(jié)構(gòu)的HDAC和VEGFR雙靶點(diǎn)抑制劑在現(xiàn)有技術(shù)中未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容