[發(fā)明專利]基于帕唑帕尼結構的HDAC和VEGFR雙靶點抑制劑及其制備方法和應用

有效

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• 申請日: 2017-08-10
• 公開（公告）號: CN107619407B
• 公開（公告）日: 2019-05-24
• 發(fā)明（設計）人: 張穎杰;徐文方;臧杰
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

1.基于帕唑帕尼結構的HDAC和VEGFR雙靶點抑制劑，其藥學上可接受的鹽，其特征在于，具有如下通式I、II或III所示的結構：

其中

X是

n是0～9；

Y是

2.如權利要求1所述的基于帕唑帕尼結構的HDAC和VEGFR雙靶點抑制劑，其特征在于，

通式I中Y和II中X處于苯環(huán)的對位或間位；

X是

n是0-7；

Y是

3.如權利要求1或2所述的基于帕唑帕尼結構的HDAC和VEGFR雙靶點抑制劑，其特征在于，化合物是下列之一：

4.如權利要求1所述的基于帕唑帕尼結構的HDAC和VEGFR雙靶點抑制劑的制備方法，為下列方法之一：

(一)以2,3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑為起始原料，在碳酸氫鈉堿性條件下與2,4-二氯嘧啶發(fā)生親核取代反應得到中間體2，中間體2在碳酸銫催化下，與碘甲烷反應得到中間體3，中間體3在濃鹽酸催化下與不同取代的苯胺發(fā)生親核取代反應得到中間體4a-4c，中間體4a-4c經甲酯保護得到中間體5a-5c，中間體5a-5c經酯的氨解反應得到終產物6a-6c；此外中間體4a-4b與鄰苯二胺經酰胺縮合得到終產物6d-6e；

反應式如下：

其中4a,5a,6a,6d的苯環(huán)是對位取代，4b,5b,6b,6e的苯環(huán)是間位取代；

上述反應式中的試劑和條件：(a)2、4-二氯嘧啶，碳酸氫鈉，無水乙醇，回流，4h；(b)碳酸銫，碘甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，室溫,2h；(c)異丙醇，濃鹽酸，回流，4h；(d)O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸，三乙胺，鄰苯二胺，N,N-二甲基甲酰胺，0℃-室溫，過夜(e)無水甲醇，二氯亞砜，回流，過夜；(f)鹽酸羥胺，氫氧化鉀，無水甲醇，室溫，2h；

所述的不同取代的苯胺為：對氨基苯甲酸、間氨基苯甲酸或5-氨基-2-甲基苯甲酸；

(二)以中間體4a-4b為起始原料，與N,O-二甲基鹽酸羥胺發(fā)生酰胺縮合得到中間體7a-7b，中間體7a-7b經四氫鋰鋁還原為醛中間體8a-8b，中間體8a-8b與磷酰基乙酸三乙酯發(fā)生霍納爾－沃茲沃思－埃蒙斯反應反應得到中間體9a-9b，中間體9a-9b經酯的氨解得到終產物10a-10b；

反應式如下：

其中4a,7a,8a,9a,10a的苯環(huán)為對位取代，4b,7b,8b,9b,10b的苯環(huán)為間位取代；

上述反應式中的試劑和條件：(a)N,O-二甲基鹽酸羥胺，O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸，三乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室溫，過夜；(b)四氫鋰鋁，四氫呋喃，-20℃，4h；(c)磷酰基乙酸三乙酯，氫化鈉，四氫呋喃，0℃-常溫，過夜；(d)鹽酸羥胺，氫氧化鉀，無水甲醇，室溫，2h；

(三)以中間體4a-4c為起始原料，中間體4a-4c與不同鏈長的氨基鏈烷甲酯經酰胺縮合反應得到中間體11a-11i，中間體11a-11i經酯的氨解反應得到終產物13a-13i；中間體11a-11h在氫氧化鈉堿性條件下水解為中間體12a-12g，中間體12a-12g與鄰苯二胺經酰胺縮合反應得到終產物14a-14g；

反應式如下：

其中4a,11a-11g,12a-12g,13a-13g,14a-14g的苯環(huán)為對位取代，4b,11h,13h的苯環(huán)為間位取代，n為1～7；

上述反應式中的試劑和條件：(a)不同鏈長的氨基鏈烷甲酯，O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸，三乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室溫，過夜；(b)鹽酸羥胺，氫氧化鉀，無水甲醇，室溫，2h；(c)3M NaOH,甲醇，室溫，2h；(d)鄰苯二胺，O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸，三乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室溫，過夜；

所述的不同鏈長的氨基鏈烷甲酯是：甘氨酸甲酯、3-氨基丙酸甲酯、4-氨基丁酸甲酯、5-氨基戊酸甲酯、6-氨基己酸甲酯、7-氨基庚酸甲酯或8-氨基辛酸甲酯；

(四)以對硝基苯酚為起始原料，與不同鏈長的溴烷酸甲酯發(fā)生親核取代反應得到中間體16a-16g，中間體16a-16g經Pd/C還原得到中間體17a-17g，中間體17a-17g與3發(fā)生親核反應得到中間體18a-18g，中間體18a-18g經酯的氨解反應得到終產物19a-19g；

反應式如下：

其中n為1～7；

上述反應式中的試劑和條件：(a)不同鏈長溴烷酸甲酯，碳酸鉀，丙酮，回流，過夜；(b)Pd/C,甲醇，氫氣，室溫，過夜；(c)異丙醇，濃鹽酸，回流，過夜；(d)鹽酸羥胺，氫氧化鉀，無水甲醇，室溫，2h；

所述的不同鏈長的溴烷酸甲酯是：2-溴乙酸甲酯、3-溴丙酸甲酯、4-溴丁酸甲酯、5-溴戊酸甲酯、6-溴己酸甲酯、7-溴庚酸甲酯或8-溴辛酸甲酯；

(五)以中間體3為起始原料，與對硝基苯胺發(fā)生親核取代反應得到中間體20，中間體20經Pd/C還原為中間體21，中間體21與不同鏈長的烷二酸單甲酯發(fā)生酰胺縮合得到中間體22a-22g，中間體22a-22g發(fā)生酯的氨解反應得到終產物23a-23g；

反應式如下：

其中n為1～7；

上述反應式中的試劑和條件：(a)對硝基苯胺，異丙醇，濃鹽酸，回流，過夜；(b)Pd/C，甲醇，氫氣，室溫，過夜；(c)不同鏈長的烷二酸單甲酯，O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸，三乙胺，N’N-二甲基甲酰胺，室溫，過夜；(d)鹽酸羥胺，氫氧化鉀，無水甲醇，室溫，2h；

所述的不同鏈長的烷二酸單甲酯是：丙二酸單甲酯、丁二酸單甲酯、戊二酸單甲酯、己二酸單甲酯、庚二酸單甲酯、辛二酸單甲酯或壬二酸單甲酯；

(六)以對氟硝基苯為起始原料，與不同鏈長的氨基烷酸甲酯發(fā)生親核取代反應得到中間體25a-25g，中間體25a-25g經Pd/C還原得到中間體26a-26g，中間體26a-26g與中間體3發(fā)生親核取代反應得到中間體27a-27g，中間體27a-27g經酯的氨解反應得到中間體28a-28g；

反應式如下：

其中n為1～7；

上述反應式中的試劑和條件：(a)不同鏈長的氨基烷酸甲酯，碳酸鉀，N,N-二甲基甲酰胺，50℃，過夜；(b)Pd/C，氫氣，甲醇，過夜；(c)濃鹽酸，異丙醇，回流，過夜；(d)鹽酸羥胺，氫氧化鉀，無水甲醇，室溫，2h；

所述的不同鏈長的氨基鏈烷甲酯是：甘氨酸甲酯、3-氨基丙酸甲酯、4-氨基丁酸甲酯、5-氨基戊酸甲酯、6-氨基己酸甲酯、7-氨基庚酸甲酯或8-氨基辛酸甲酯。