[發明專利]一種具有1,2,4-惡二唑結構片段的化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710674989.8
• 申請日: 2017-08-09
• 公開（公告）號: CN107382990B
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 江成世;成志強;張華;張娟;宋佳麗;王溪;李美嬌;劉長亮
• 申請（專利權）人: 濟南大學
• 主分類號: C07D413/06
• 分類號: C07D413/06;A61K31/4245;A61P25/28
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 李桂存

本發明公開了一種具有1,2,4?惡二唑結構片段的化合物及其制備方法和應用，其中，該化合物名稱為5?(1H?吲哚?3?甲基)?N?(2?二異丙基氨基乙基)?1,2,4?二噁唑?3?甲酰胺，其結構式為式(I)：本發明化合物結構新穎，合成路線操作簡便，收率高，安全性好。實驗證明本發明的化合物對乙酰膽堿具有較好的抑制活性，具有發展成為治療阿爾茨海默病(Alzheimer Disease,AD)藥物的良好應用前景。

技術領域

本發明涉及一種具有1,2,4-惡二唑結構片段的化合物及其制備方法和應用，屬于藥物領域。該化合物名稱具體為5-(1H-吲哚-3-甲基)-N-(2-二異丙基氨基乙基)-1,2,4-二噁唑-3-甲酰胺。

背景技術

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s Disease，AD)，又稱早老鄉癡呆，是一種進行性發展的致死性神經退行性疾病。臨床表現為認知障礙、患者行為異常，隨著病情的加重，逐漸喪失獨立生活的能力，然而目前為止臨床上尚無有效對因治療藥物。在發達國家，AD已經成為繼心臟病、惡性腫瘤、中風之后老年人死亡的第四位原因，是一場十分嚴重的“公共健康危機”。

AD病因及發病機制極其復雜，而膽堿能神經元損傷是較早被公認的AD發病機制。而乙酰膽堿可水解神經遞質乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)，進而導致乙酰膽堿的合成、釋放和攝取減少，從而造成學習和記憶力衰退。因此，乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抑制劑可增加中樞神經系統的乙酰膽堿含量，有助于改善AD病人的認識和記憶能力。目前，AChE 抑制劑是被研究的最多且臨床上最為普遍認同的一線治療AD藥物，如他克林、多奈哌齊、雷司替明和加蘭他敏。然而，這些AchE抑制劑治療效果均不佳，只能在病情發展的特定階段有限的緩解或穩定病情且伴有嚴重副作用。因此亟需開發新型療效好、副作用低的AChE 抑制劑。

海洋天然產物具有結構復雜和生物活性多樣的特點，長期以來在新藥和新藥先導化合物的研發中發揮著重要的作用。我們課題組對從自然界中分離得到的首個具有1,2,4-惡二唑結構片段的化合物phidianidine B進行了結構修飾，得了一系列結構類似物，其中5-(1H-吲哚-3- 甲基)-N-(2-二異丙基氨基乙基)-1,2,4-二噁唑-3-甲酰胺具有較好的AChE抑制活性，具有發展成為治療AD藥物的良好應用前景。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有1,2,4-惡二唑結構片段的化合物，該化合物具有較好的乙酰膽堿酯酶抑制活性，具有發展成為治療AD藥物的良好應用前景。

本發明還提供了一種具有1,2,4-惡二唑結構片段的化合物的制備方法。

本發明還提供了一種具有1,2,4-惡二唑結構片段的化合物在制備治療阿爾茨海默癥藥物中的應用。

本發明采用以下技術方案：

一種具有1,2,4-惡二唑結構片段的化合物，該化合物結構式如式(I)所示：

該化合物具有乙酰膽堿酯酶抑制活性。

一種具有1,2,4-惡二唑結構片段的化合物的制備方法，它包括以下步驟：

a)以吲哚-3-乙酸和(Z)-2-氨基-2-羥基亞胺)乙酸乙酯為原料，在縮合劑催化作用下合成 5-((1H-吲哚-3)甲基)-1,2,4-二噁唑-3-羧酸乙酯，結構式為式(II)：

b)步驟a)得到的5-(1H-吲哚-3-甲基)-1,2,4-二噁唑-3-羧酸乙酯經堿催化下水解、酸化后得到5-((1H-吲哚-3)甲基)-1,2,4-二噁唑-3-羧酸，結構式為式(III)：