[發(fā)明專利]一種具有1,2,4-惡二唑結(jié)構(gòu)片段的化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710674989.8
• 申請日: 2017-08-09
• 公開（公告）號: CN107382990B
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 江成世;成志強(qiáng);張華;張娟;宋佳麗;王溪;李美嬌;劉長亮
• 申請（專利權(quán)）人: 濟(jì)南大學(xué)
• 主分類號: C07D413/06
• 分類號: C07D413/06;A61K31/4245;A61P25/28
• 代理公司: 濟(jì)南泉城專利商標(biāo)事務(wù)所 37218
• 代理人: 李桂存

1.一種具有1,2,4-惡二唑結(jié)構(gòu)片段的化合物，其特征在于，該化合物結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

；

該化合物具有乙酰膽堿酯酶抑制活性；

所述的具有1,2,4-惡二唑結(jié)構(gòu)片段的化合物的制備方法，它包括以下步驟：

a）以吲哚-3-乙酸和(Z)-2-氨基-2-( 羥基亞胺)乙酸乙酯為原料，在縮合劑催化作用下合成5-((1H-吲哚-3)甲基)-1,2,4-二噁唑-3-羧酸乙酯，結(jié)構(gòu)式為式(II)：

；

b）步驟a）得到的5-(1H-吲哚-3-甲基)-1,2,4-二噁唑-3-羧酸乙酯經(jīng)堿催化下水解、酸化后得到5-((1H-吲哚-3)甲基)-1,2,4-二噁唑-3-羧酸，結(jié)構(gòu)式為式(III)：

；

c）步驟b）得到的5-(1H-吲哚-3-甲基)-1,2,4-二噁唑-3-羧酸與N,N-二異丙基乙二胺經(jīng)酰胺化反應(yīng)，在縮合劑的作用下得到目標(biāo)產(chǎn)物式I化合物；

所述步驟a）中所用的縮合劑為N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羥基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一種或兩種以上的組合；所用溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、二氯乙烷、N,N-二異丙基乙胺和水中的一種或一種以上；反應(yīng)溫度為0 ℃～130 ℃；反應(yīng)時(shí)間為6～12小時(shí)；

所述步驟b）中所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀；反應(yīng)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇、乙醇及水中至少一種；該反應(yīng)溫度為0 ℃～120 ℃；反應(yīng)時(shí)間為1～12小時(shí)；

所述步驟c）中所用的縮合劑為N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羥基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一種或兩種以上的組合；所用溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、二氯乙烷、N,N-二異丙基乙胺和水中的一種或一種以上；反應(yīng)溫度為0 ℃～130 ℃；反應(yīng)時(shí)間為6～12小時(shí)。