[發明專利]新型雜環化合物及其作為抗流感病毒抑制劑的醫藥用途

在審

• 申請號: 201710674187.7
• 申請日: 2017-08-09
• 公開（公告）號: CN109384783A
• 公開（公告）日: 2019-02-26
• 發明（設計）人: 陳力;邵慶;江濤;武進
• 申請（專利權）人: 銀杏樹藥業（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D487/04;C07D401/04;C07D403/04;C07D519/00;A61K31/506;A61K31/4985;A61K31/519;A61K31/4439;A61K31/444;A61P31/16
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 汪青

本發明提供了一類涉及式(I)所示的雜環化合物或其藥學可接受的鹽及其制備方法和在制備治療或預防A型流感病毒的藥物中的應用。這些化合物能抑制流感病毒RNA的轉錄和合成，是一種PB2抑制劑。

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，尤其涉及一類雜環化合物、雜環化合物鹽及其制備方法和作為治療和預防流感病毒的藥物的應用。

背景技術

流感是一種潛在致命的傳染性疾病，有很高的發病率和死亡率，對醫療體系造成很大的負擔。每年有5-20％的人群感染流感病毒，并引起呼吸或心臟等其他并發癥，在世界范圍內每年導致數十萬人死亡，流感大流行時可能導致數百萬人死亡，20世紀的流感大爆發曾致數千萬人死亡。這些流行的流感都是在動物身上流感病毒發生突變，從動物物種傳播到人類引起的。

流感病毒屬于正粘病毒科(orthomyxoviridae)的RNA病毒，包括5個種屬：A型病毒、B型病毒、C型病毒、Isavirus和Thogoto病毒。A型病毒是一種從禽類向人類傳播的病毒，有很高的致病率，并大規模流行，造成嚴重的后果。根據A型流感的不同血清型，分為不同的流感病毒。例如H1N1引起1918年的西班牙流感，H2N2引起1957年的亞洲流感，H3N2引起1968年的香港流感，H5N1為2007年-2008年的流感類型。其他還有H1N2，H7N7，H9N2，H7N2，H7N3，H10N7等。B型流感幾乎專一感染人類，并且突變比較慢，遺傳多樣性低，導致B型流感很難大規模流行。

A型和B型流感病毒在結構上非常相似，病毒顆粒為80-120nm。其基因組并非單一片段的核酸，而是7個或8個片段的負義RNA。A型流感8個基因組編碼11種蛋白質：血凝素(HA)，神經氨酸酶(NA)，核蛋白(NP)，M1，M2，NS1，NS2，PA，PB1，PB1-F2和PB2。HA和NA是病毒顆粒外的大分子蛋白。HA是介導病毒結合靶細胞和病毒基因組進入靶細胞的凝集素，NA參與子代病毒的釋放，因此這些蛋白都可以作為開發流感抑制劑的靶向蛋白。

目前治療流感的方法是接種疫苗或抗病毒藥物。由于每個季節的疫苗是當年的主要菌株，所以對感染主要菌株以外的病人或者老年人療效很弱。另外流感病毒突變很快，疫苗需要每年更新。如果流感大流行，生產足夠的疫苗也是一種很大的挑戰。

現在標準的抗病毒藥物是神經氨酸酶抑制劑，例如Oseltamivir和Zanamivir。這些藥物可以用于治療流感A和流感B感染的病人，但是神經氨酸酶抑制劑應盡早治療，必須在48小時內。神經氨酸酶抑制劑對重癥的病人可能沒有效果，另外神經氨酸酶抑制劑的耐藥性也受到關切，例如H5N1流感病毒對神經氨酸酶抑制劑產生耐藥性。在臨床上，神經氨酸酶抑制劑的療效是有疑問的。因此需要開發全新的機理以及高效低毒并且突變門檻高的抗流感藥物，以滿足臨床和潛在流感爆發的需要。

流感病毒的聚合酶包含三個亞基，PB1，PB2和PA，這三個亞基負責8個RNA片段的復制和轉錄。這三個亞基都是藥物開發的靶標。在合成病毒mRNA時，病毒聚合酶通過“cap-snatching”機理利用宿主的前-mRNA作為轉錄的引物，在PB2亞基中就包含這種機理的區域，用于結合m-RNA前體的m7GTP。針對這個區域的PB2抑制劑是一個全新機理的抗流感病毒化合物，有巨大的臨床應用價值。

現有的PB2抑制劑只對A型流感病毒有效，并且高效抑制已知臨床的血清型病毒，例如H1N1和H5N1等。PB2抑制劑抑制病毒RNA的轉錄和合成，而神經氨酸酶抑制劑對RNA沒有作用。另外神經氨酸酶抑制劑對低病毒感染的人群有效，而PB2抑制劑對所有的MIO都有保護作用，預示PB2抑制劑對重癥患者也會有很好的保護作用。和神經氨酸酶抑制劑只有在48小時內有效不同，PB2抑制劑在120小時仍然有效。根據兩種抑制劑對肺中病毒的抑制情況分析，神經氨酸酶抑制是否有效是有疑問的，但是PB2抑制劑有明顯的抑制作用。所以開發新型的PB2抑制劑，替代或聯合現有的神經氨酸酶抑制劑是臨床迫切的需求。

發明內容