[發明專利]一種SGLT2抑制劑依帕列凈的制備方法

在審

• 申請號: 201710674017.9
• 申請日: 2017-08-09
• 公開（公告）號: CN107652276A
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 馮成亮;嚴賓
• 申請（專利權）人: 江蘇工程職業技術學院
• 主分類號: C07D407/12
• 分類號: C07D407/12
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所(普通合伙)11316
• 代理人: 滑春生

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，特別涉及一種依帕列凈即( 2S,3Ｒ,4Ｒ,5S,6Ｒ) -2-［3-［4-［(3S) -四氫呋喃］-3-羥苯基］甲基］-4-氯苯基-6-羥甲基環氧己烷-3,4,5-三醇的制備方法。

背景技術

依帕列凈( Empagliflozin) ，化學名：( 2S,3Ｒ,4Ｒ,5S,6Ｒ) -2-［3-［4-［(3S) -四氫呋喃］-3-羥苯基］甲基］-4-氯苯基-6-羥甲基環氧己烷-3,4,5-三醇，由勃林格殷格翰公司和禮來公司共同開發的一種2 型鈉葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑。SGLT-2抑制劑是一種新型降糖藥，主要通過抑制表達于腎臟的SGLT-2，減少腎臟對葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低血漿葡萄糖水平，其降糖效果不依賴于β細胞功能和胰島素抵抗。本品于2014 年5 月歐洲藥品管理局( EMA) 首次批準上市，2014 年8 月美國FDA 批準上市，用于治療2 型糖尿病。其Empagliflozin /linagliptin 的組合片劑，為首個SGLT-2 抑制劑和二肽基肽酶-4抑制劑的復方降糖藥。

依帕列凈的合成方法主要包括以下三種：方案1：以5-溴-2-氯苯甲酸為原料，經酰氯化、與苯甲醚發生傅克酰基化反應、還原、水解，得到的酚羥基產物，羥基保護，與2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內酯縮合，甲醚化，還原去甲氧基，然后與( S) -3-對甲苯磺酰氧基-四氫呋喃發生烷基化反應得依帕列凈；如專利：US 20100099641, PCT Int. Appl., 2007128749, PCT Int. Appl., 2007093610, PCT Int. Appl., 2006117359,具體合成路線如下：

該路線共有十一步反應，需對酚羥基進行保護，收率較低，成本較高，最后一步上四氫呋喃氧基，產品易異構化，雜質較多，純度不高，總收率為11. 9%。

方案二：苯酚與( S) -3-羥基-四氫呋喃反應，2-氯-5-溴苯甲酰氯發生傅克?；磻? 5-溴-2-氯-苯基) -( 4-( S) -四氫呋喃-3-基氧基-苯基) -甲酮，經還原反應得( S) -4-溴-1-氯-2-( 4-四氫呋喃-3-基氧基-芐基) 苯，與2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-內酯縮合，甲醚化，還原去甲氧基得依帕列凈；如專利：PCT Int. Appl., 2006120208，US: 2005020916，US: 20100099641，具體合成路線如下：

本路線先在苯環上接四氫呋喃氧基，接著進行傅克?；磻瑴p少了反應步驟，收率比路線一略有提高，總收率為13. 6%。

方案三：以5-碘-2-氯苯甲酸為起始原料，經酰氯化后與氟苯發生傅克酰化反應，接著與(S)-3-羥基四氫呋喃反應、還原羰基得(S) -4-碘-1-氯-2-(4-四氫呋喃-3-基氧基-芐基) 苯，然后與Turbogrignard溶液( 異丙基氯化鎂/氯化鋰iPrMgCl /LiCl 格氏試劑) 進行Mg /I 交換后與2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內酯縮合，接著甲醚化、還原得產品依帕列凈；如：US: 20107772191，Org Lett， 2014， 16: 4 090-4 093，US: 2011237789，具體合成路線如下：

本路線進行Mg /I 交換時反應溫度較好控制，反應轉換率較高，總收率達54. 6%，但原料較為昂貴，成本較高。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種成本低廉、操作簡便、合成

路線短且能提高產品收率及純度的SGLT2抑制劑依帕列凈的制備方法。

為解決上述技術問題，本發明的技術方案為：一種SGLT2抑制劑依帕列凈的制備方法，其創新點在于：以2-甲基苯胺為起始原料，經溴代，重氮化，氯代，溴代，然后與（S）-3-苯氧基四氫呋喃發生付-克烷基化反應得中間體(S)-3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃, 然后與2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內酯經縮合，醚化，脫甲氧基制得依帕列凈；具體包括如下步驟：