[發明專利]一種SGLT2抑制劑依帕列凈的制備方法

在審

• 申請號: 201710674017.9
• 申請日: 2017-08-09
• 公開（公告）號: CN107652276A
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 馮成亮;嚴賓
• 申請（專利權）人: 江蘇工程職業技術學院
• 主分類號: C07D407/12
• 分類號: C07D407/12
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所(普通合伙)11316
• 代理人: 滑春生

1.一種SGLT2抑制劑依帕列凈的制備方法，其特征在于：以2-甲基苯胺為起始原料，經溴代，重氮化，氯代，溴代，然后與（S）-3-苯氧基四氫呋喃發生付-克烷基化反應得中間體(S)-3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃, 然后與2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內酯經縮合，醚化，脫甲氧基制得依帕列凈；具體包括如下步驟：

（1）（S）-3-苯氧基四氫呋喃的制備(I)：氟苯與（S）-3-羥基四氫呋喃在極性溶劑中進行親核取代反應，在強堿的作用下，經烷基化反應合成（S）-3-苯氧基四氫呋喃(I)；整個反應在10℃以下進行，反應時間為2-3h；具體反應如下：

（2）4-溴-2-甲基苯胺的制備（II）：2-甲基苯胺與NBS溶解在極性溶劑中反應，反應控制在5℃以下進行，反應時間10-12h，制備4-溴-2-甲基苯胺（II）；具體反應如下：

（3）4-溴-2-甲基氯苯的制備（III）：將4-溴-2-甲基苯胺溶于摩爾濃度為12mol/L的濃鹽酸中，冰浴下冷卻至-5℃以下，滴加亞硝酸鈉溶液重氮化，然后與氯化亞銅反應氯代制備4-溴-2-甲基氯苯；具體反應如下：

III

（4）5-溴-2-氯芐氯的制備（IV）：將4-溴-2-甲基氯苯與NBS溶于溶劑中，在引發劑引發下制備5-溴-2-氯芐溴（IV），反應時間3-4h；具體反應如下：

（5）(S)-3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃的制備（V）：將5-溴-2-氯芐氯與（S）-3-苯氧基四氫呋喃溶于溶劑中，并在無水三氯化鋁的催化下經付-克烷基化反應制得(S)-3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃（V）；反應在70-90℃條件下進行，反應時間為8-10h；具體反應如下：

（6）1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氫呋喃-3-基氧基-芐基) -苯的制備（VI）：將(S)-3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃溶于溶劑中，與2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內酯反應，在正丁基鋰的催化下縮合，然后在甲磺酸條件下，與甲醇反應醚化制備 1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-(S) -四氫呋喃-3-基氧基-芐基) -苯（VI）；具體反應如下：

VI

（7）依帕列凈的制備（VII）：1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-( S) -四氫呋喃-3-基氧基-芐基) -苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通過路易斯酸催化硅氫還原劑還原脫甲氧基制備依帕列凈（VII）；具體反應如下：

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