[發明專利]一類用于治療神經系統疾病的新化合物

有效

• 申請號: 201710671495.4
• 申請日: 2017-08-08
• 公開（公告）號: CN107501105B
• 公開（公告）日: 2019-10-22
• 發明（設計）人: 王群;郭安臣;楊濤
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學附屬北京天壇醫院
• 主分類號: C07C225/22
• 分類號: C07C225/22;C07C221/00;C07C49/84;C07C45/63;A61K31/136;A61P25/00;A61P9/10
• 代理公司: 北京東方靈盾知識產權代理有限公司 11506
• 代理人: 蘇向銀

本發明屬于醫藥技術領域，涉及具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2為氫，羥基，烷基，烷氧基；R3為氫，烷基，苯甲基，苯乙基。本發明還涉及上述化合物的制備方法，并同時公開了以該類化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在用于制備治療神經系統疾病的藥物方面的用途。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類具有神經元損傷保護作用的化合物及其制備方法、含有它們的藥物組合物和作為神經系統疾病藥物的用途。

背景技術

“腦卒中”(cerebral stroke)又稱“中風”、“腦血管意外”(cerebralvascularaccident，CVA)，是一種急性腦血管疾病，由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中。腦卒中已成為我國主要的死亡原因之一，而缺血性腦卒中占腦卒中的60-80％。具有高致殘、高致死的特點。因此針對腦卒中的治療成為目前神經系統疾病的重要研究課題。除急性期溶栓外，神經保護劑對腦卒中患者的康復有要的意義。

目前研究用于神經保護的藥物主要有谷氨酸受體拮抗劑、自由基清除劑、鈣通道拮抗劑、γ-氨基丁酸(GABA)激動劑、胞二磷膽堿、炎癥反應抑制劑、雌激素、促紅細胞生成素(EPO)等，部分實驗證明有一定神經保護作用，臨床效果還需進一步研究，臨床急需開發新的藥物作為神經保護劑用于治療腦卒中。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是，開發新的具有神經保護作用的化合物，用于制備治療腦卒中及其他神經系統疾病的藥物。

為解決上述問題，本發明提供了具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中：

R1、R2為：氫，羥基，烷基，烷氧基；

R3為：氫，烷基，苯甲基，苯乙基。

本發明具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽，優選的式I化合物為：

本發明式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽，所述藥學上可接受的鹽指：化合物與無機酸、有機酸成鹽。

特別地本發明所述藥學上可接受的鹽指：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、葡萄糖酸鹽。

本發明式I化合物的制備方法，其中中間體II在液溴和三氯甲烷存在下室溫反應生成中間體Ⅲ，中間體Ⅲ和中間體Ⅳ在乙腈和碳酸氫鈉存在下，室溫反應，加水淬滅反應，經萃取，洗滌，純化最終制得化合物I，

其中R1、R2、R3如權利要求1所述。

另一種本發明式I化合物的制備方法，其中中間體II在乙酸乙酯和溴化銅存在下反應生成中間體Ⅲ，中間體Ⅲ和中間體Ⅳ在N,N-二甲基甲酰胺和碳酸氫鈉存在下，室溫反應，加水淬滅反應，經萃取，洗滌，純化最終制得化合物I,

其中R1、R2、R3如權利要求1所述。

本發明還涉及一種治療神經系統疾病的藥物組合物，它包含治療有效量的任一項所述的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。其中所述神經系統疾病為腦卒中。

另外本發明還涉及所述的具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽在用于制備治療神經系統疾病的藥物方面的用途。其中所述神經系統疾病為腦卒中。