[發明專利]一種五取代2-氨基-2-吡咯啉衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201710665091.4
• 申請日: 2017-08-07
• 公開（公告）號: CN107382815B
• 公開（公告）日: 2019-12-03
• 發明（設計）人: 陳戰國;康夢;康楠
• 申請（專利權）人: 陜西師范大學
• 主分類號: C07D207/48
• 分類號: C07D207/48
• 代理公司: 61201 西安永生專利代理有限責任公司
• 代理人: 高雪霞<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發明公開一種五取代2?氨基?2?吡咯啉衍生物的合成方法，在極性較大的有機介質中，將鄰位氨基鹵的芳基丙酸酯與丙二腈在堿的作用下一次發生親核取代反應和親核關環反應，一步得到五取代2?氨基?2?吡咯啉衍生物。本發明采用價格低廉的普通堿作為促進劑，有效降低了成本，且不論鄰位氨基鹵的芳基丙酸酯為α?氨基?β?鹵或α?鹵?β?氨基的芳基丙酸酯，所合成的產物中氨基均處在吡咯啉環的2?位，吡咯啉中的碳?碳雙鍵均處在2,3?位，具有高度的區域選擇性。本發明合成的2?氨基?2?吡咯啉衍生物中取代基的選擇有較大的靈活性，2?位氨基和3?位氰基可發生4+1或4+2成環反應，可用于稠雜環化合物、天然抗生素、抗癌藥物的合成及天然產物結構改造研究領域。

技術領域

本發明屬于五取代2-氨基-2-吡咯啉衍生物的合成技術領域，具體涉及一種鄰位氨基鹵的芳基丙酸酯與丙二腈一步反應合成五取代2-氨基-2-吡咯啉衍生物的方法。

背景技術

含氮雜環化合物的種類很多，其中包括三元含氮雜環化合物、五元含氮雜環化合物、六元含氮雜環化合物等。吡咯啉衍生物是一類重要的五元含氮雜環化合物，從結構上可分為1-吡咯啉、2-吡咯啉和3-吡咯啉等，這些吡咯啉衍生物廣泛應用于生物堿、活性藥物化合物和光電材料的合成。同時具有吡咯啉結構單元的化合物往往具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、除草等生物活性，因此在醫藥和農藥占有重要的地位。吡咯啉衍生物在許多藥物合成中充當關鍵的中間體，如可以很容易的轉化為脯氨酸和吡咯烷酮衍生物。目前合成的吡咯啉類化合物，主要策略是對其3-、4-、5-位進行修飾。隨著研究的深入以及對其結構關系的探索，合成具有更多取代基的吡咯啉衍生物非常必要。

到現在為止，已有不少關于五取代2-氨基-2-吡咯啉衍生物的合成報道。已報道的典型方法有：(1)缺電子烯烴與2-氨基丙二酸酯在堿的作用下通過親核加成并關環形成2-氟-2-吡咯啉，再經轉化成為2-氨基-2-吡咯啉(化合物A，方程式(1))；(2)氮丙啶與丙二腈在路易斯酸Sc(OTf)₃和叔丁醇鉀聯合催化下，THF作溶劑，在低溫-60℃通過多米諾環化反應合成含有多官能團的五取代2-氨基-2-吡咯啉衍生物(化合物B，方程式(2))；(3)在哌嗪的促進下，首先通過丙二腈和甘氨酸衍生物反應合成2-氨基吡咯衍生物，再經過還原可得到2-氨基-2-吡咯啉衍生物(化合物C，方程式(3))；(4)1,2-二溴-3-硝基苯和丙二腈經分子間的親核取代和分子內的親核加成反應，合成含有2-氨基-2-吡咯啉骨架的結構單元(化合物D，方程式(4))；(5)β,β-二氰基烯烴和2-氨基丙二酸酯在手性催化劑催化下，得到ee值頗高的2-氨基-2-吡咯啉衍生物(化合物E，方程式(5))；(6)在乙醇溶劑中，在三乙胺催化下，β-對甲苯磺酰氨基芳乙酮、芳甲醛和丙二腈三組分回流，得到五取代2-氨基-2-吡咯啉衍生物(化合物F，方程式(6))。以上方法代表了多取代2-氨基-2-吡咯啉的研究進展，但不同程度存在一些缺點，如有的原料不易制備，有的要用過渡金屬作催化劑和高溫回流或低溫反應，對設備的要求增高，增加了合成的成本；有的方法對所含官能團的選取則存在一定的局限性，取代基變換的靈活性受到限制；有的需要多步反應，操作復雜。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服現有五取代2-氨基-2-吡咯啉衍生物合成中存在的缺點，提供一種在溫和條件下，在極性較大的有機介質中，在普通弱堿的促進下，由鄰位氨基鹵的芳基丙酸酯與丙二腈一步合成五取代2-氨基-2-吡咯啉的方法。

解決上述技術問題所采用的技術方案是：在極性較大的有機溶劑中，將式I或式II所示的鄰位氨基鹵的芳基丙酸酯與丙二腈、堿混合均勻，在20～80℃下攪拌0.5～24小時，分離純化產物，得到式I＇或式II＇所示的五取代2-氨基-2-吡咯啉衍生物；