[發明專利]具有減少的初期突釋的聚合物微粒的制備方法和由此制備的微粒

在審

• 申請號: 201710665079.3
• 申請日: 2012-05-21
• 公開（公告）號: CN107468653A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 金洪起;李圭鎬;吳畯教;李峰鏞
• 申請（專利權）人: SK化學株式會社
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/34;A61K31/4196
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司11127
• 代理人: 丁香蘭,龐東成

1.一種用于制備具有減少的初期突釋的載有藥物的聚合物微粒的方法，所述方法包括以下步驟：

(a)將聚合物和藥物溶解在溶劑中，并使所述聚合物和所述藥物凝集成為微粒，以制備載有藥物的聚合物微粒；

(b)使所述載有藥物的聚合物微粒與C1～C6低碳醇的水溶液接觸，從而將所述聚合物的玻璃化轉變溫度Tg降至降低的玻璃化轉變溫度TgΔ并且所述載有藥物的聚合物微粒的表面和/或內部孔隙結構被關閉或填滿，其中所述降低的玻璃化轉變溫度TgΔ等于、低于或高于進行與所述醇的水溶液接觸時的反應溫度；和

(c)在與所述醇的水溶液接觸的步驟之前或之后，在高于所述聚合物的TgΔ的溫度加熱所述載有藥物的聚合物微粒；

其中，所述C1～C6低碳醇選自由甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇和己醇組成的組，且

其中，所述醇的水溶液中的醇的濃度為10％～50％(體積/體積)，

其中，所述高于所述聚合物的TgΔ的溫度是TgΔ+4℃～TgΔ+50℃，且

其中，所述藥物選自由黃體酮、氟哌啶醇、替沃噻噸、奧氮平、氯氮平、溴哌利多、匹莫齊特、利培酮、齊拉西酮、安定、氯氟卓乙酯、阿普唑侖、奈莫必利、氟西汀、舍曲林、文拉法辛、多奈哌齊、他克林、加蘭他敏、利斯的明、司立吉林、羅平尼咯、培高利特、苯海索、溴隱亭、苯托品、秋水仙堿、去甲西泮、依替唑侖、溴西泮、氯噻西泮、美沙唑侖、丁螺環酮、醋酸戈舍瑞林、生長激素、醋酸亮丙瑞林、奧曲肽、西曲瑞克、醋酸善寧、促性腺激素、氟康唑、伊曲康唑、咪唑立賓、環孢素、他克莫司、納洛酮、納曲酮、克拉屈濱、苯丁酸氮芥、維甲酸、卡莫司汀、阿那格雷、阿霉素、阿那曲唑、伊達比星、順鉑、更生霉素、多西他賽、紫杉醇、雷替曲塞、表柔比星、來曲唑、甲氟喹、伯氨喹、奧昔布寧、托耳替羅、烯丙雌醇、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素、雷洛昔芬、氧雄龍、結合雌激素、雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、乙炔雌二醇、依托孕烯、左炔諾孕酮、替勃龍、炔諾酮和吡羅昔康組成的組。

2.如權利要求1所述的方法，其中，步驟(a)的所述載有藥物的聚合物微粒由包括以下的步驟制備：

(i)制備含有聚合物、藥物和分散溶劑的O/W、O/O或W/O/W乳液；和

(ii)使所述乳液凝集成微粒。

3.如權利要求1所述的方法，其中，步驟(a)的所述載有藥物的聚合物微粒由包括以下的步驟制備：

(i)在溶劑中溶解聚合物和藥物；

(ii)在被加熱的空氣中噴灑所述(i)的溶劑；和

(iii)使所述聚合物和所述藥物固體化，由此使其凝集成微粒。

4.如權利要求1所述的方法，其中，步驟(a)的所述載有藥物的聚合物微粒由包括以下的步驟制備：

(i)將非溶劑添加到包含聚合物和藥物的有機溶劑中，由此引發相分離；

(ii)將具有分離的相的混合物轉移到另一種非溶劑中；和

(iii)使所述聚合物和所述藥物固體化，由此使其凝集成微粒。

5.如權利要求1所述的方法，其中，所述聚合物選自由聚乳酸、聚丙交酯、乳酸-乙醇酸共聚物、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚磷腈、聚亞氨基碳酸酯、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、乳酸-己內酯共聚物、聚己內酯、聚羥基戊酸酯、聚羥基丁酸酯、聚氨基酸、乳酸-氨基酸共聚物及其混合物組成的組。