[發(fā)明專利]具有減少的初期突釋的聚合物微粒的制備方法和由此制備的微粒

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710665079.3
• 申請日: 2012-05-21
• 公開（公告）號: CN107468653A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 金洪起;李圭鎬;吳畯教;李峰鏞
• 申請（專利權(quán)）人: SK化學(xué)株式會社
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/34;A61K31/4196
• 代理公司: 北京三友知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11127
• 代理人: 丁香蘭,龐東成

本申請是是分案申請，其原申請的國際申請?zhí)柺荘CT/KR2012/004000，國際申請日是2012年5月21日，中國國家申請?zhí)枮?01280031917.7，進入中國的日期為2013年12月27日，發(fā)明名稱為“具有減少的初期突釋的聚合物微粒的制備方法和由此制備的微粒”。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請要求2011年5月20日遞交的韓國專利申請第10-2011-0048105號的優(yōu)先權(quán)及其權(quán)益，為了一切目的以引用的方式將其并入本文中，其等同于在本文中完整闡述。

本發(fā)明涉及具有減少的初期突釋的聚合物微粒的制備方法以及由此制備的聚合物微粒。更具體而言，本發(fā)明涉及具有減少的初期突釋的載藥聚合物微粒的制備方法，該方法包括使聚合物微粒與醇水溶液接觸的步驟，還涉及由該方法制備的聚合物微粒以及所述聚合物微粒用于藥物遞送的用途。

背景技術(shù)

諸如水溶液、懸浮液及乳液等傳統(tǒng)的注射劑型在施用后很快從體內(nèi)清除，因而在治療慢性疾病時，必須頻繁施用。為解決該問題而研發(fā)的微膠囊化(microencapsulation)是指將藥物封入由高分子化合物構(gòu)成的微球(在下文中，術(shù)語微球(microsphere)包括納米球)的制備工藝。微球一般具有微米單位的大小，能夠通過肌肉或皮下注射施用于人體或動物。另外，微球可以制備成具有各種藥物釋放速度，從而可以控制藥物遞送期。因此，即使治療用藥物僅單次施用，其有效濃度也能夠得以長時間保持，能夠使治療用藥物的總施用量最小化，從而提高患者的藥物依從性。因此，世界上著名的制藥公司對載有藥物的高分子微球的制備抱有很大的興趣。

然而，在具有延長的釋放劑型的微粒體系中，在很多情況下發(fā)生了很高的初期藥物釋放，也就是初期突釋(initial burst)。這是因為藥物通過微粒表面和內(nèi)部所存在的充有水的孔隙以及連接這些孔隙的水通道而快速擴散。該初期突釋可能導(dǎo)致如毒性響應(yīng)等副作用。因此，在開發(fā)微粒體系時，需要消除或至少最小化該初期突釋。

有鑒于此，已經(jīng)進行了很多嘗試來減少初期突釋，例如用其他材料涂覆制備的微粒、將微粒插入另一種受控釋放體系(水凝膠等)中、調(diào)整劑型、調(diào)整制備工序、通過用溶劑洗滌來除去微粒表面上的藥物。

這些方法的缺點/局限如下所述。

涂覆微粒或?qū)⑽⒘２迦肓硪环N受控釋放體系(水凝膠等)中要求有額外的材料和額外的工序。這相對降低了經(jīng)濟效率，并造成產(chǎn)品研發(fā)過程復(fù)雜化。另外，還存在的局限是：由于微粒是注射劑，因此在這些方法中待使用的額外的材料極為受限。

在通過調(diào)整劑型或制備工序而減少初期突釋的情形中，該調(diào)整通常改變了整體釋放模式。因此，很難獲得減少初期突釋的同時又具有規(guī)律地持續(xù)所需的時段的模式。此外，即使通過很多嘗試而能夠獲得所需的模式，也僅能夠在調(diào)整的劑型或調(diào)整的制備工序中對特定藥物或特定聚合物得到該模式。因此，對于新藥物或新聚合物而言，需要發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用完全新型的方法。

通過用溶劑洗滌來除去微粒表面上的藥物的方法主要用于親水性藥物。在微粒制備方法中的O/W和W/O/W制備法中，聚合物溶解于有機溶劑，然后在水溶性溶液中乳化并硬化。因此，在親水性藥物的情形中，由于親水性藥物存在向外進入外部的水溶相的傾向，因此藥物往往大量存在于微粒的表面。這造成了很高的初期藥物釋放。在該方法中，大量存在于表面的藥物預(yù)先被水洗滌并除去，從而減少了最終制劑的初期突釋。已經(jīng)報道了該方法對于親水性藥物的效果。不過，在疏水性藥物的情形中，需要有機溶劑來洗去藥物。有機溶劑通常被用作微粒的原料(PLGA(乳酸-乙醇酸共聚物)、PLA(聚乳酸)等)中的溶劑，由此會導(dǎo)致微粒結(jié)構(gòu)的破壞。因此，不能使用有機溶劑。

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問題

因此，本發(fā)明的發(fā)明人進行了研究，從而開發(fā)出減少初期突釋的方法，該方法可應(yīng)用于通過凝聚(相分離)、噴霧干燥、溶劑蒸發(fā)/萃取、溶劑氨解(或水解)等制備的PLGA和PLA微粒。另外，本發(fā)明人也研發(fā)了減少初期突釋的方法，所述方法可應(yīng)用于含疏水性藥物的微粒以及含親水性藥物的微粒。結(jié)果，本發(fā)明人確認，在用醇和水的混合物處理聚合物微粒時，減少了微粒的內(nèi)部孔隙，由此使得微粒致密化，隨之明顯減少了初期突釋。基于該發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人完成了本發(fā)明。

因此，本發(fā)明的目的是提供制備具有減少的初期突釋的聚合物微粒的新型方法。另外，本發(fā)明的目的是提供用于減少通過各種方法制備的聚合物微粒的初期藥物釋放的方法。

技術(shù)方案