[發明專利]一種硫肽環素的藥物組合物

有效

• 申請號: 201710662298.6
• 申請日: 2017-08-04
• 公開（公告）號: CN107469068B
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發明（設計）人: 陳依軍;吳旭日;錢軍建
• 申請（專利權）人: 南京碧迪可醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61K9/08;A61K9/19;A61K47/40;A61K47/12;A61K47/18;A61K9/107;A61K47/44;A61K47/24;A61K9/10;A61K47/28;A61K47/10;A61K47/02;A61K47/14
• 代理公司: 南京艾普利德知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32297
• 代理人: 張鉑

硫肽環素是一種具有極強抗耐藥菌活性的硫肽類抗生素，臨床應用前景廣闊，但是溶解度差的缺點亟待改善。本發明公開了一種硫肽環素的藥物組合物，能夠顯著增加硫肽環素溶解度，增加了硫肽環素的臨床應用價值。此外，本發明公開的硫肽環素組合物可被用于制備成水溶液注射劑、非水溶液注射劑、乳劑型注射劑、混懸型注射劑和注射用無菌粉末。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種硫肽環素的藥物組合物，通過制備藥物組合物增加難溶性硫肽環素的溶解度。

背景技術

水溶性差是導致眾多活性新化學實體(NCE)無法被批準上市的重要原因之一(JPharmacol Toxicol，2009，44:235)。據不完全統計，近幾年新藥開發產品線中的難溶性化合物占比已由十年前的40％左右快速提升至60％-70％，對于注射劑而言這一比例可能更高。因此，如何有效解決化合物溶解度問題，提升化合物的成藥性已經成為新藥開發過程中的重要挑戰之一(Front Pharmacol,2017,8:261)。

目前，解決難溶藥物水溶性的常規方法主要分為以下幾種，但每種方法都有其優勢和局限性，需要根據藥物或化合物的理化特點針對性選擇。(1)結構修飾：通過對母體藥物結構修飾或改造形成共價結合親水性分子從而增加水溶性(Int J Clin Pharm Th,2010,48:327.)。(2)調節pH值：pH值的改變可以調節化合物或藥物的離子化狀態，從而達到改變藥物溶解度的目的(Pharmaceut Res,2003,10:1136.)。(3)增溶劑和助溶劑的使用：通過加入一種或多種與水混溶的溶劑，提高化合物或藥物溶解度的方法(J Phys Chem C,2012,doi:10.5402/2012/820653.)。(4)包合物：利用大分子包合物將非極性分子或分子的非極性區域包合，從而提高溶解度(Int J Pharm,2016,514:58)。目前利用包合技術上市的藥物有前列地爾、伊曲康唑、絲裂霉素、伏立康唑和齊拉西酮等。(5)膠束：膠束是指兩親性分子在水中濃度達到臨界膠束濃度(CMC)后自發形成的聚合物，其外殼親水，從而提高化合物或藥物溶解度。(6)乳劑：乳劑一般是由植物油、磷脂表面活性劑和甘油組成的等滲溶液，其中表面乳化劑能夠顯著提高化合物和藥物的溶解度(Spray JW.J Infus Nurs,2016,39:377.)。(7)脂質體：質體是通過將化合物或藥物包封于類脂質雙分子層內而形成微型泡囊體，以提高溶解度(Pharmaceutics,2017,9.pii:E12)。除了以上常規增溶方法，近年來還興起了如納米制劑、超臨界流體制劑等新的難溶化合物或藥物增溶方法，但目前仍處于實驗室研究階段，短時間內難以臨床應用。

硫肽環素(Thiopeptcin，又名諾卡沙星Nocathiacin)，是一種由東方擬無枝酸菌(Amycolaptosis sp.)或諾卡氏菌(Nocardia sp.)產生的硫肽類次級代謝產物，其結構中含有噻唑環、吡啶環、吲哚環和脫氫氨基酸、二甲氨基葡萄糖和三環等獨特結構(JAntibiot,2003,26:232)。硫肽環素一種結構和作用機制全新的抗生素，通過與細菌核糖體50S大亞基中23S rRNA和L11蛋白結合形成復合物抑制細菌蛋白質合成達到殺菌效果(NatProd Rep,1999,16:249)。硫肽環素對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎鏈球菌、耐萬古霉素的腸球菌以及多重耐藥菌等具有極強的殺菌活性(J Antibiot,2003,56：226～231；Antimicrob Agents Chemother,2004,48:3697)，臨床應用前景廣闊，安全性好，有望替代萬古霉素。