[發(fā)明專利]一種確定中藥注射劑配伍穩(wěn)定性的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710659131.4
• 申請(qǐng)日: 2017-08-04
• 公開（公告）號(hào): CN107389824A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王萌;任曉亮;劉志東;孫立麗;高秀梅;劉靂;張善飛;劉虹;崔英;李靜慧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號(hào): G01N30/02
• 分類號(hào): G01N30/02;G01N15/02;G01N33/15;G01N15/08;G01N21/25;G01N21/00
• 代理公司: 北京柏杉松知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11413
• 代理人: 張函,王春偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及中藥注射劑質(zhì)量控制技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種確定中藥注射劑配伍穩(wěn)定性的方法。

背景技術(shù)

傳統(tǒng)中醫(yī)藥，作為最具代表性的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)體系之一，二千多年來(lái)一直服務(wù)于中國(guó)甚至東亞地區(qū)人民健康。至今其仍然在是我國(guó)衛(wèi)生事業(yè)中不可或缺的組成部分。近年來(lái)，中醫(yī)對(duì)某些特點(diǎn)疾病的治療效果已得到世界范圍內(nèi)的認(rèn)可。中藥復(fù)方是中醫(yī)藥應(yīng)用的主要形式。中藥復(fù)方多由多味植物、動(dòng)物來(lái)源的中藥材組成，其內(nèi)部化學(xué)信息極其豐富。現(xiàn)代中藥化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，中藥中主要活性成分包括酚酸類、生物堿類、萜類化合物、多糖、氨基酸、多肽、酶類等。現(xiàn)代中藥的應(yīng)用形式除傳統(tǒng)的水煎煮湯劑外，以現(xiàn)代制劑工藝制備的各類新型中藥制劑更因其使用的順應(yīng)性獲得更佳的應(yīng)用市場(chǎng)。質(zhì)量、安全、有效是藥物的三種屬性。中藥的質(zhì)量及其安全性與其中化合物多種屬性緊密相關(guān)。中藥制劑中所含多種有效成分，其穩(wěn)定性會(huì)由于其結(jié)構(gòu)的完整性在存儲(chǔ)和提取過程中處于一定的物理、化學(xué)環(huán)境中受壓力條件影響而遭到破壞。藥物穩(wěn)定性發(fā)生改變極有可能影響藥物質(zhì)量，危害其臨床使用安全。

現(xiàn)有中藥制劑的穩(wěn)定性研究主要遵循國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)頒發(fā)的新藥研究指導(dǎo)原則，其內(nèi)容上與國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)穩(wěn)定性研究項(xiàng)目下要求條目基本一致。穩(wěn)定性研究從時(shí)間周期上區(qū)別主要包括對(duì)制劑成品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究和加速穩(wěn)定性研究。從研究對(duì)象上區(qū)分主要包括對(duì)制劑成品的穩(wěn)定性研究和對(duì)藥物中間體的穩(wěn)定性研究。從試驗(yàn)結(jié)果上去定義現(xiàn)有穩(wěn)定性研究則主要是關(guān)注了制劑成品中藥效成分或主要指標(biāo)成分的含量變化。另外，在對(duì)藥效成分或主要指標(biāo)成分的穩(wěn)定性研究過程中，一旦發(fā)現(xiàn)其發(fā)生變化，則須要對(duì)其可能影響臨床安全的降解產(chǎn)物和相關(guān)物質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。然而，以上多種的穩(wěn)定性研究均是對(duì)研究方法的原則性指導(dǎo)，對(duì)中藥制劑這一復(fù)雜物理、化學(xué)體系中可能出現(xiàn)的穩(wěn)定性變化具體問題并未做出具體規(guī)定。

現(xiàn)有的針對(duì)中藥制劑進(jìn)行的穩(wěn)定性研究都是在遵循藥事管理機(jī)構(gòu)指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上的主要成分含量變化檢測(cè)。研究者使用儀器分析含量測(cè)定中的各種常規(guī)儀器設(shè)備方法，如TLC(薄層色譜法),HPLC-DAD(高效液相色譜-二極管陣列檢測(cè)器聯(lián)用),HPLC-MS(高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用),NMR(核磁共振),IR(紅外光譜),NIR(近紅外光譜),及UV-Vis(紫外-可見吸收光譜)對(duì)中藥制劑中主要的指標(biāo)成分或者指標(biāo)成分群進(jìn)行定量檢測(cè)，通過一定時(shí)間內(nèi)指標(biāo)成分/指標(biāo)成分群含量變化來(lái)描述和代表中藥制劑整體的穩(wěn)定性變化顯然存在一定缺陷。

首先，中藥制劑化學(xué)信息組成復(fù)雜，大多數(shù)中藥復(fù)方制劑現(xiàn)有化學(xué)、藥效學(xué)研究并不充足。對(duì)中藥復(fù)方進(jìn)行的含量測(cè)定僅是對(duì)其中“可檢測(cè)”、“易檢測(cè)”的“指標(biāo)成分”進(jìn)行含量檢測(cè)。以此類成分在特定條件下隨時(shí)間發(fā)生的含量變化來(lái)表示中藥制劑整體穩(wěn)定性變化以偏概全，存在明顯的漏洞。其次，中藥制劑現(xiàn)有制劑種類多樣、使用方式也存在差別。僅僅使用指標(biāo)成分的含量測(cè)定來(lái)表征制劑穩(wěn)定性的變化，忽略了制劑本身的劑型特點(diǎn)及使用方式的特殊性。

中藥注射劑是基于長(zhǎng)期臨床驗(yàn)證的傳統(tǒng)中要的一種創(chuàng)新型劑型，在《中國(guó)藥典》一部中對(duì)中藥注射劑的定義為：系指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑。中藥注射劑多為水溶性基質(zhì)，采用靜脈滴注方式給藥，其具有經(jīng)典療效優(yōu)勢(shì)及快速起效的作用特點(diǎn)。中藥注射劑治療疾病多集中為急、慢性心腦血管疾病或抗病毒感染、消炎治療，使用過程中多需要與其它藥物配伍，進(jìn)行藥物聯(lián)合應(yīng)用。但近年來(lái)，關(guān)于中藥注射劑的不良反應(yīng)屢見報(bào)道，而對(duì)于中藥注射劑而言，如果其在與其它中西藥注射劑配伍后的穩(wěn)定性差，則很可能會(huì)導(dǎo)致一些不良反應(yīng)。因此，確定中藥注射劑配伍后的穩(wěn)定性是避免中藥注射劑的不良反應(yīng)首先要解決的問題。而如前所述，現(xiàn)在有技術(shù)中一般僅僅使用指標(biāo)成分的含量測(cè)定來(lái)表征制劑穩(wěn)定性的變化，忽略了制劑本身的劑型特點(diǎn)及使用方式的特殊性；因此，采用現(xiàn)有技術(shù)的方法來(lái)確定中藥注射劑配伍后的穩(wěn)定性是比較片面、不準(zhǔn)確的。有鑒于此，如何更全面、更準(zhǔn)確的確定中藥注射劑配伍后的穩(wěn)定性，是本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明實(shí)施例的目的在于提供一種確定中藥注射劑配伍穩(wěn)定性的方法，以實(shí)現(xiàn)更全面、更準(zhǔn)確的確定中藥注射劑配伍后的穩(wěn)定性。具體技術(shù)方案如下：

一種確定中藥注射劑配伍穩(wěn)定性的方法，包括以下步驟：

(1)將目標(biāo)中藥注射劑與配伍注射劑進(jìn)行配伍混合，得到混合注射液；