[發明專利]達沙替尼脂質體制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201710657227.7
• 申請日: 2017-08-03
• 公開（公告）號: CN107260680B
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發明（設計）人: 魏曉慧;繆旭光;徐宇虹
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/506;A61K47/04;A61K47/20;A61P35/00
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 李艷;許亦琳

本發明涉及一種達沙替尼脂質體制劑及其制備方法。本發明提供的達沙替尼脂質體制劑的生物相容性好、可進行靶向性修飾、可實現達沙替尼的緩控釋，有利于在較長時間內維持較高的血藥濃度，改善藥物分布，提高藥物的生物利用度。本發明利用達沙替尼具有較好的親脂性，可以以分子形式通過磷脂雙分子層，進入內水相這一特性；脂質體內水相中pH較低，達沙替尼分子結合氫離子形成達沙替尼離子，進而與銨鹽溶液中的陰離子形成不溶性鹽，使得內水相中的達沙替尼不會擴散到外水相中，從而達到將達沙替尼穩定包封在脂質體內水相中的目的；并提高了包封率、存儲穩定性以及獲得良好的體外緩釋效果。

技術領域

本發明涉及納米藥物輸送技術領域，特別是涉及一種達沙替尼脂質體制劑及其制備方法。

背景技術

達沙替尼(dasatinib)，化學名稱為N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺一水合物，是一種酪氨酸蛋白激酶抑制劑。達沙替尼被美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準用于治療對之前治療耐藥或無法耐受的成人慢性期、加速期、髓系或淋巴系慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)，主要是抑制患者骨髓中白細胞的過量增殖,常用于治療由BCR-ABL激酶突變引起的白血病。

目前已上市的達沙替尼產品只有口服片劑。對于Ph+慢性期CML的患者推薦起始劑量為100mg，每日1次。作為口服片劑而言，其起效劑量大且用藥頻率高，生物利用度有限，有相關文獻表明其臨床治療AUC_0-t值為409.2ng*h/mL，A_max為122.5ng/mL。

達沙替尼在臨床治療中出現的血液學不良反應主要表現為貧血、白細胞尤其是中性粒細胞(ANC)減少以及血小板減少。非血液學不良反應主要表現為液體潴留、胃腸道反應、心血管不良反應、流感樣癥狀以及生化代謝的異常。達沙替尼的不良反應與給藥劑量有關。臨床應用中，出現較嚴重的不良反應時，應立即停止服用藥物，待癥狀恢復后再降低藥物劑量進行治療。

基于上述原因，需要發展一種達沙替尼等藥物的靜脈注射劑，通過提高達沙替尼在體內的生物利用度，特別是在腫瘤部位的濃度，從而減小全身給藥的劑量，降低毒副作用。

發明內容

鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供藥物輸送載體，達沙替尼制劑及其制備方法，用于解決現有技術中的問題。

為實現上述目的及其他相關目的，本發明提供了一種達沙替尼脂質體制劑，含有達沙替尼脂質體，所述沙替尼脂質體包括：達沙替尼和脂質體載體以及位于脂質體膜內的內水相和位于脂質體膜外的外水相，所述達沙替尼被包封于所述內水相中；所述脂質體膜內的內水相和膜外的外水相之間存在銨鹽梯度。

于本發明的一個實施例中，所述脂質體為單室脂質體。

于本發明的一個實施例中，所述脂質體的粒徑范圍是30nm～200nm。

于本發明的一個實施例中，所述脂質體的粒徑范圍是50～100nm。

于本發明的一個實施例中，所述脂質體的粒徑是70nm～90nm。

于本發明的一個實施例中，所述脂質體的D95為小于等于120nm；其中，D95為所述脂質體從小到大累積分布百分數達到95％時對應的粒徑值，即所述脂質體中，粒徑小于D95的脂質體顆粒數占所述脂質體總顆粒數的95％。

于本發明的一個實施例中，所述脂質體的D95小于等于100nm；其中，D95為所述脂質體從小到大累積分布百分數達到95％時對應的粒徑值，即所述脂質體中，粒徑小于D95的脂質體顆粒數占所述脂質體總顆粒數的95％.。