[發明專利]達沙替尼脂質體制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201710657227.7
• 申請日: 2017-08-03
• 公開（公告）號: CN107260680B
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發明（設計）人: 魏曉慧;繆旭光;徐宇虹
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/506;A61K47/04;A61K47/20;A61P35/00
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 李艷;許亦琳

1.一種達沙替尼脂質體制劑，只含有達沙替尼脂質體作為有效成分，所述沙替尼脂質體包括：達沙替尼和脂質體載體以及位于脂質體膜內的內水相和位于脂質體膜外的外水相，所述達沙替尼被包封于所述內水相中；所述脂質體膜內的內水相和膜外的外水相之間存在銨鹽梯度，所述內水相包括銨鹽水溶液；所述外水相為生理等滲溶液，所述內水相中的達沙替尼的陽離子與所述銨鹽的陰離子形成不溶性鹽，所述銨鹽選自甲基磺酸銨、羥乙基磺酸銨、硫酸銨、磷酸銨、或硫糖銨中的一種或多種，所述內水相的pH值為4.0~9.0，所述內水相中銨根離子濃度為100mM~800mM，在所述達沙替尼脂質體制劑中達沙替尼的濃度大于等于0.1mg/ml。

2.根據權利要求1所述的達沙替尼脂質體制劑，其特征在于，所述生理等滲溶液選自5%（w/v）葡萄糖水溶液、10%（w/v）蔗糖水溶液或0.9%（w/v）氯化鈉水溶液。

3.根據權利要求1所述的達沙替尼脂質體制劑，其特征在于，所述脂質體的組分包括磷脂、膽固醇和聚乙二醇化磷脂。

4.根據權利要求3所述的達沙替尼脂質體制劑，其特征在于，所述磷脂、所述膽固醇和所述聚乙二醇化磷脂之間的摩爾比為（30～80）：（0.1～40）：（0.1～30）。

5.一種如權利要求1-4任一項所述的達沙替尼脂質體制劑的制備方法，其特征在于，所述方法為主動載藥法，所述主動載藥法包括以下步驟：

（1）制備內水相和外水相均含銨鹽水溶液的空白脂質體；

（2）制備內水相含有銨鹽水溶液、外水相含有生理等滲溶液的空白脂質體，以形成空白脂質體內外水相銨鹽濃度梯度；

（3）將步驟（2）所得空白脂質體與達沙替尼可溶性鹽水溶液混合，孵育，去除游離達沙替尼可溶性鹽，獲得達沙替尼脂質體。

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，步驟（1）和步驟（2）中，所述銨鹽水溶液中的銨鹽濃度為50mM~500mM。

7.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，步驟（1）和步驟（2）中，所述銨鹽水溶液的pH值為3.0~7.0。

8.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，步驟（1）和步驟（2）中，所述銨鹽水溶液中銨根離子的濃度是500～900mM。

9.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，步驟（1）和步驟（2）中，所述銨鹽水溶液中陰離子的濃度是300～500mM。

10.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，步驟（2）中，所述生理等滲溶液可選自：5%（w/v）葡萄糖水溶液、10%（w/v）蔗糖水溶液或0.9%（w/v）氯化鈉水溶液，所述外水相的pH是5.0～8.0。

11.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，步驟（3）中，藥脂比大于等于0.006。

12.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，步驟（3）中，所述達沙替尼可溶性鹽選自達沙替尼鹽酸鹽、達沙替尼環拉酸鹽、達沙替尼氫溴酸鹽、達沙替尼甲磺酸鹽或達沙替尼甲苯磺酸鹽。

13.一種由如權利要求5-12任一項所述方法制備獲得的達沙替尼脂質體制劑。

14.如權利要求1-4或13任一項所述達沙替尼脂質體制劑在制備前列腺癌、結直腸癌或黑色素瘤治療藥物中的用途。