[發明專利]磷酸肌酸鈉的制備方法在審

申請號：	201710656157.3	申請日：	2017-08-03
公開（公告）號：	CN107501320A	公開（公告）日：	2017-12-22
發明（設計）人：	王多平;衛耿虎;史加桂;陳星	申請（專利權）人：	江蘇漢斯通藥業有限公司
主分類號：	C07F9/22	分類號：	C07F9/22
代理公司：	北京瑞思知識產權代理事務所(普通合伙)11341	代理人：	王衛婷
地址：	215500 ***	國省代碼：	江蘇;32
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摘要：
搜索關鍵詞：	磷酸肌酸制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及心血管藥物制備技術領域，特別是涉及一種磷酸肌酸鈉的制備方法。

背景技術

世界流行病趨勢顯示，心血管疾病是當今威脅人類健康的主要病癥之一，發病率和死亡率已超過惡性腫瘤，躍居首位。隨著社會經濟的快速發展，這一類疾病在我國大中城市明顯上升。心血管病是一種發展進程慢，且具有突發性、危險性極高的疾病，在臨床治療用藥方面往往受到許多的局限和不可預計的因素。當前醫學界認為，及早控制心血管疾病的發展是目前唯一有效防治方法。磷酸肌酸鈉是人體內自有的活性物質，專為ATP補充能量，而ATP是任何細胞代謝過程中最主要的能量源。

外源性磷酸肌酸鈉是具有心肌保護作用的藥物，在心臟手術全程中，可作為減少缺血性心肌損害、室性心律失常和改善衰竭的重要輔助藥物，尤其是在心肌梗塞溶栓療法和經皮冠狀動脈腔內成形術（冠脈內支架）及冠脈搭橋等治療方法的廣泛應用后，更帶動了磷酸肌酸市場的快速增長。目前磷酸肌酸鈉有進口藥物和國內藥物兩種，進口藥物的價格較高，國產藥物盡管比進口藥品價格平均低24%左右，但仍屬于高附加值藥物。而且國內磷酸肌酸鈉產品存在粒度小、晶習差等問題，生產過程中存在嚴重板結現象，生產操作十分困難，不利于大規模生產，其產品價格也不能滿足普通消費者的市場需求。

發明內容

本發明主要解決的技術問題是提供一種磷酸肌酸鈉的制備方法，能夠解決現有心肌保護作用的藥物存在的上述問題。

為解決上述技術問題，本發明采用的一個技術方案是：提供一種磷酸肌酸鈉的制備方法，以肌酸酐酰氯為原料，與氫氧化鈉反應制備磷酸肌酸鈉；

所述制備方法包括如下步驟：

（1）原料反應：在恒定的低溫條件下，邊攪拌邊向盛有氫氧化鈉溶液的三頸瓶中分批緩慢加入肌酸酐酰氯，攪拌使之完全溶解，然后升溫反應，反應結束后，維持溫度在10℃以下，用鹽酸調節反應液的pH值，最后向其中加入乙醇，配置成一定濃度的乙醇水溶液，攪拌、過濾，得到澄清濾液；

（2）制備粗品磷酸肌酸鈉：將步驟（1）中得到的澄清濾液用乙醇配置成特定濃度的乙醇水溶液，在一定條件下攪拌至固體全部析出，過濾得到粗品磷酸肌酸鈉；

（3）三次重結晶：將步驟（2）中得到的粗品磷酸肌酸鈉用純凈水溶解、過濾，先后向濾液中加入甲醇和乙醇，在一定條件下析晶，即進行第一次重結晶，過濾得到一晶品，將所得一晶品重復上述步驟，先后進行第二次重結晶和第三次重結晶，最終得到三晶品；

（4）制備成品磷酸肌酸鈉：將步驟（3）中得到的三晶品經減壓干燥，得到所述磷酸肌酸鈉成品。

在本發明一個較佳實施例中，所述步驟（1）中，所述低溫條件為-5～0℃；所述反應的溫度為10～20℃，時間為4～6h。

在本發明一個較佳實施例中，所述步驟（1）中，所述氫氧化鈉溶液的濃度為3.5～4mol/L；所述pH值的調節方法為：先用濃鹽酸調節至pH值為9～9.5，再用濃度為3.5～4mol/L的鹽酸溶液調節pH值為7.8～8.0；所述乙醇水溶液的體積濃度為20～25%。

在本發明一個較佳實施例中，所述步驟（2）中，所述乙醇水溶液的體積濃度為25～30%；所述粗品磷酸肌酸鈉的析出條件為：溫度0-5℃，攪拌時間3.5～4h。

在本發明一個較佳實施例中，所述步驟（3）中，所述第一次重結晶、第二次重結晶和第三次重結晶的析晶條件相同，均為：溫度0～5℃，攪拌時間2～2.5h。