[發(fā)明專利]高純度富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710656154.X
• 申請日: 2017-08-03
• 公開（公告）號: CN107400145A
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王多平;衛(wèi)耿虎;史加桂;楊宇
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇漢斯通藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京瑞思知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11341
• 代理人: 王衛(wèi)婷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種高純度富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法。

背景技術(shù)

富馬酸替諾福韋酯是一種核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類似的方法抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，從而具有潛在的抗HIV－1的活性。富馬酸替諾福韋酯的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA中終止DNA鏈。在體外，可有效對抗多種病毒，包括那些對核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥的毒株。替諾福韋酯可用于對HBV的治療，特別是對拉米夫定耐藥患者的治療，對于此類患者，替諾福韋酯優(yōu)于阿德福韋酯和恩替卡書，而且其腎毒性遠(yuǎn)低于阿德福韋酯。

我國屬于HBV感染高流行區(qū)，用藥需求十分巨大，國內(nèi)目前上市的抗HIV或抗HBV藥，具有療效差，副作用大、易形成耐藥等缺點。

另外，該藥的原研制企業(yè)在專利USP 5 935 946中公開了一條富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成路線，該路線以（S）一縮水甘油為起始原料，依次經(jīng)催化氫化、成環(huán)與偶聯(lián)反應(yīng)得到富馬酸替諾福韋二吡呋酯合成中的關(guān)鍵中間體（R）-1-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丙基-2-醇。該工藝第一步用到催化氫化反應(yīng)，在生產(chǎn)中存在不安全因素；第二步用到對濕氣敏感的乙醇鈉，同時用精餾法純化該中間體，生產(chǎn)條件苛刻；而第三步反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時間很長，導(dǎo)致這條路線能耗很大，生產(chǎn)成本很高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種高純度富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，能夠解決現(xiàn)有合成方法存在的不足之處。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的一個技術(shù)方案是：提供一種高純度富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，包括如下步驟：

（1）雙酯化反應(yīng)：在惰性氣體氛圍下，將替諾福韋和三乙胺先后溶于有機(jī)溶劑中，攪拌混勻后，再在一定溫度及攪拌狀態(tài)下，快速滴加一定量的氯甲基異丙基碳酸酯，然后升溫進(jìn)行雙酯化反應(yīng)，并用TLC實時監(jiān)測至反應(yīng)完全，然后將反應(yīng)體系降溫至室溫以下；

（2）萃取分離：向步驟（1）中的反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯，攪拌均勻后過濾、洗滌濾餅，并將過濾所得濾液及洗滌液合并，向其中加入一定量的蒸餾冷水震蕩、萃取分離，將分離后的水相用乙酸乙酯萃取，萃取所得有機(jī)相合并進(jìn)行水洗，向所得的水洗液中溶入一定量的氯化鈉，再對其進(jìn)行乙酸乙酯萃取，萃取所得有機(jī)相合并，用一定量的飽和食鹽水洗滌，最后用干燥劑干燥過濾，取濾液；

（3）成鹽反應(yīng)：向步驟（2）中所得的濾液和富馬酸加入到反應(yīng)容器中，在惰性氣體氛圍下攪抖反應(yīng)至溶液澄清；

（4）制備富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗品：將步驟（3）的反應(yīng)液減壓濃縮，然后將濃縮液冷卻靜置析晶，過濾，所得濾餅用乙酸乙酯洗滌、抽干、鼓風(fēng)干燥，得到富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗品；

（5）重結(jié)晶：在惰性氣體氛圍下，將步驟（4）中所得的富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗品經(jīng)加熱攪抖溶于異丙醇中，然后將所得溶液靜置冷卻，使之重結(jié)晶，過濾，用冷異丙醇沖洗濾餅后，干燥得到富馬酸替諾福韋二吡呋酯成品。

在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述步驟（1）中，所述替諾福韋、三乙胺和氯甲基異丙基碳酸酯的摩爾比為1:3～3.5:5～5.5；所述有機(jī)溶劑為N-甲基吡咯烷酮。

在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述步驟（1）中，所述氯甲基異丙基碳酸酯的滴加溫度為60～65℃，滴加時間為15～20min；所述雙酯化反應(yīng)的條件為：溫度75～80℃，攪抖反應(yīng)60～70min。

在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述步驟（1）中，所述反應(yīng)體系的降溫方法為：先采用水浴降溫5～8min，后采用冰水浴在10-15 min內(nèi)將反應(yīng)體系急速降到10-15℃。

在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述步驟（2）中，所述氯化鈉的加入量與飽和食鹽水中氯化鈉的加入量相同，均為所述步驟（1）中替諾福韋摩爾數(shù)的14～15倍；所述干燥劑為無水硫酸鈉，其加入量為所述步驟（1）中替諾福韋摩爾數(shù)的8～9倍。

在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述步驟（3）中，所述富馬酸的加入量為所述步驟（1）中替諾福韋摩爾數(shù)的0.7～1倍；所述反應(yīng)的溫度為40℃。

在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述步驟（4）中，所述靜置結(jié)晶的條件為：先自然冷卻至室溫，再放于-10～-5℃的冰柜中冷卻2～3h。

在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述步驟（5）中，所述加熱的溫度為55～60℃，攪抖時間為15～20min；所述重結(jié)晶的條件為：自然冷至室溫后，放于0～4℃的冰箱中靜置冷藏2～3h。