[發明專利]高純度富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法

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• 申請號: 201710656154.X
• 申請日: 2017-08-03
• 公開（公告）號: CN107400145A
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發明（設計）人: 王多平;衛耿虎;史加桂;楊宇
• 申請（專利權）人: 江蘇漢斯通藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京瑞思知識產權代理事務所(普通合伙)11341
• 代理人: 王衛婷

1.一種高純度富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）雙酯化反應：在惰性氣體氛圍下，將替諾福韋和三乙胺先后溶于有機溶劑中，攪拌混勻后，再在一定溫度及攪拌狀態下，快速滴加一定量的氯甲基異丙基碳酸酯，然后升溫進行雙酯化反應，并用TLC實時監測至反應完全，然后將反應體系降溫至室溫以下；

（2）萃取分離：向步驟（1）中的反應體系中加入乙酸乙酯，攪拌均勻后過濾、洗滌濾餅，并將過濾所得濾液及洗滌液合并，向其中加入一定量的蒸餾冷水震蕩、萃取分離，將分離后的水相用乙酸乙酯萃取，萃取所得有機相合并進行水洗，向所得的水洗液中溶入一定量的氯化鈉，再對其進行乙酸乙酯萃取，萃取所得有機相合并，用一定量的飽和食鹽水洗滌，最后用干燥劑干燥過濾，取濾液；

（3）成鹽反應：向步驟（2）中所得的濾液和富馬酸加入到反應容器中，在惰性氣體氛圍下攪抖反應至溶液澄清；

（4）制備富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗品：將步驟（3）的反應液減壓濃縮，然后將濃縮液冷卻靜置析晶，過濾，所得濾餅用乙酸乙酯洗滌、抽干、鼓風干燥，得到富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗品；

（5）重結晶：在惰性氣體氛圍下，將步驟（4）中所得的富馬酸替諾福韋二吡呋酯粗品經加熱攪抖溶于異丙醇中，然后將所得溶液靜置冷卻，使之重結晶，過濾，用冷異丙醇沖洗濾餅后，干燥得到富馬酸替諾福韋二吡呋酯成品。

2.根據權利要求1所述的高純度富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于，所述步驟（1）中，所述替諾福韋、三乙胺和氯甲基異丙基碳酸酯的摩爾比為1:3～3.5:5～5.5；所述有機溶劑為N-甲基吡咯烷酮。

3.根據權利要求1所述的高純度富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于，所述步驟（1）中，所述氯甲基異丙基碳酸酯的滴加溫度為60～65℃，滴加時間為15～20min；所述雙酯化反應的條件為：溫度75～80℃，攪抖反應60～70min。

4.根據權利要求1所述的高純度富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于，所述步驟（1）中，所述反應體系的降溫方法為：先采用水浴降溫5～8min，后采用冰水浴在10-15 min內將反應體系急速降到10-15℃。

5.根據權利要求1所述的高純度富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于，所述步驟（2）中，所述氯化鈉的加入量與飽和食鹽水中氯化鈉的加入量相同，均為所述步驟（1）中替諾福韋摩爾數的14～15倍；所述干燥劑為無水硫酸鈉，其加入量為所述步驟（1）中替諾福韋摩爾數的8～9倍。

6.根據權利要求1所述的高純度富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于，所述步驟（3）中，所述富馬酸的加入量為所述步驟（1）中替諾福韋摩爾數的0.7～1倍；所述反應的溫度為40℃。

7.根據權利要求1所述的高純度富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于，所述步驟（4）中，所述靜置結晶的條件為：先自然冷卻至室溫，再放于-10～-5℃的冰柜中冷卻2～3h。

8.根據權利要求1所述的高純度富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于，所述步驟（5）中，所述加熱的溫度為55～60℃，攪抖時間為15～20min；所述重結晶的條件為：自然冷至室溫后，放于0～4℃的冰箱中靜置冷藏2～3h。

9.根據權利要求1所述的高純度富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法，其特征在于，所述惰性氣氛為氮氣氣氛。