[發明專利]一種合成埃羅替尼中間體的方法

在審

• 申請號: 201710651261.3
• 申請日: 2017-08-01
• 公開（公告）號: CN107266375A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 鄭超;張宏;李音
• 申請（專利權）人: 深圳百奧捷生物科技有限公司;深圳碳希生物科技有限公司;深圳慧鎂爾科技有限公司
• 主分類號: C07D239/88
• 分類號: C07D239/88;C07D265/22
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司11429
• 代理人: 楊樂

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種合成埃羅替尼中間體的方法。

背景技術

鹽酸埃羅替尼(Erlotinib Hydrochloride)是美國OSI Pharmaceuticals公司開發的一種酪氨酸酶抑制劑，目前臨床主要用于非小細胞肺癌的治療。其化學名為：N-(3-乙炔苯基)-[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽。化學結構如下所示：

埃羅替尼的合成路線主要是按照專利US5747498A，其合成路線如下：中間體1制備中間體2后再轉化為埃羅替尼

現有技術中，中間體1的合成需加熱至160℃左右，且反應收率不高，本發明提供一種合成中間體1的方法。

發明內容

本發明提供一種合成埃羅替尼中間體的方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)化合物1與多聚甲醛于有機溶劑中加入催化量三氟化硼乙醚，反應生成化合物2；

(2)化合物2與氨水在催化量四丁基氟化銨及超聲條件下反應生成中間體1；

其中步驟(1)中化合物1與多聚甲醛的摩爾比為1:5-8，反應溫度為50-60℃，反應時間為6-8小時；步驟(2)中超聲反應時間為10-15min，反應溫度為室溫，超聲頻率為40-45kHz。

本發明的另一實施方案中提供一種用于合成埃羅替尼的中間體，其特征在于所述中間體具有化合物2所示結構：

本發明的另一實施方案提供一種制備化合物2的方法，其特征在于包括如下步驟：

化合物1溶于有機溶劑中，室溫下加入多聚甲醛和催化量的三氟化硼乙醚，加熱50-60℃反應6-8h，生成化合物2；有機溶劑優選DMF、DMA或THF。

本發明的另一實施方案提供一種制備中間體1的方法，其特征在于包括如下步驟：

將化合物2加入氨水中，室溫下加入催化量的四丁基氟化銨，超聲10-15min，生成中間體1；超聲頻率為40-45kHz。

上述制備中間體1的方法，還包括如下步驟：

將化合物1溶于有機溶劑中，室溫下加入多聚甲醛和催化量的三氟化硼乙醚，加熱50-60℃反應6-8h，生成化合物2；有機溶劑優選DMF、DMA或THF。

與現有技術相比本發明的優點在于：

(1)本發明提供一種制備埃羅替尼的新中間體即化合物2，該中間體可由化合物1在多聚甲醛、三氟化硼乙醚作用下，于50-60℃即可反應生成，所用試劑廉價易得，反應條件溫和，轉化率達99％以上；

(2)本發明由化合物2制備中間體1的反應條件溫和，反應時間短，轉化率高。

具體實施方式

為了便于對本發明的進一步理解，下面提供的實施例對其做了更詳細的說明。但是這些實施例僅供更好的理解發明而并非用來限定本發明的范圍或實施原則，本發明的實施方式不限于以下內容。

實施例1

稱取化合物1(285mg，1.0mmol)溶于DMF(8mL)中，室溫下加入多聚甲醛(150mg，5mmol)和催化量的三氟化硼乙醚，加熱至50℃，攪拌反應，TLC檢測反應原料(化合物1)完全消失(約反應8h)，停止加熱降至室溫，將反應液倒入冰水中(約60mL)，攪拌5-10min，抽濾得濾餅，濾餅加入20mL乙腈，加熱50℃至固體完全溶解，自然降至室溫結晶，抽濾，濾餅用乙腈洗2次，真空干燥得白色固體294mg(收率約為99.6％，HPLC純度大于98.3％)，即為化合物2(ESI-MS(m/z)：296.11[M+H]⁺，318.09[M+Na]⁺，¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.23(s,1H,H-2),7.50(s,1H,H-5),7.18(s,1H,H-8),4.28-4.20(m,8H,CH₂×4),3.43(s,3H,CH₃O),3.40(s,3H,CH₃O))。

實施例2