[發(fā)明專利]匹伐他汀鈣中間體的一種非對映異構(gòu)體及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710649883.2
• 申請日: 2017-08-02
• 公開（公告）號: CN109384772A
• 公開（公告）日: 2019-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李緯;王正澤;林輝
• 申請（專利權(quán)）人: 南京長澳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，本發(fā)明涉及一種匹伐他汀鈣中間體非對映異構(gòu)體(3S,5S型異構(gòu)體)即(3S,5S,6E)?7?[2?環(huán)丙基?4?(4?氟苯基)?3?喹啉基]?3,5?二羥基?3,5?O?亞異丙基?6?庚烯酸叔丁酯。本發(fā)明還涉及匹伐他汀鈣中間體非對映異構(gòu)體(3S,5S型異構(gòu)體)的制備方法，及其用于檢測匹伐他汀鈣中間體純度或光學異構(gòu)體含量以及匹伐他汀鈣生產(chǎn)或制備過程中中間體質(zhì)量控制的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種匹伐他汀鈣中間體非對映異構(gòu)體(3S,5S型異構(gòu)體)即(3S,5S,6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羥基-3,5-O-亞異丙基-6-庚烯酸叔丁酯。本發(fā)明還涉及一種匹伐他汀鈣中間體非對映異構(gòu)體(3S,5S型異構(gòu)體)制備方法及其用途。

背景技術(shù)

匹伐他汀鈣(Pitavastatin Calcium)，是由產(chǎn)化學工業(yè)株式會社和日本興和株式會社共同研制的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，于2003年首次在日本上市，主要適應為高膽固醇血癥，因其良好的降膽固醇作用而被稱為“超級他汀類藥物”。匹伐他汀鈣結(jié)構(gòu)式如下：

已有專利文獻報道了匹伐他汀鈣的合成方法，例如WO9511898報道了如下方法：

由上述合成路線可知，合成過程中采用不對稱還原方法構(gòu)建分子中的兩個手性中心，從而獲得3-位羥基R構(gòu)型和5-位羥基S構(gòu)型。眾所周知，無論合成方法中采用何種化學反應進行3-位羥基和5-位羥基手性中心的構(gòu)建，其立體選擇性均不可能是100％，或多或少可能產(chǎn)生3-位羥基S構(gòu)型和5-位羥基R構(gòu)型的異構(gòu)體。成品中的手性碳在中間體(3R,5S,6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羥基-3,5-O-亞異丙基-6-庚烯酸叔丁酯(3)之后的工藝中不是反應位點，基本不會發(fā)生翻轉(zhuǎn)，其異構(gòu)體雜質(zhì)最終生成產(chǎn)品的異構(gòu)體雜質(zhì)。這些異構(gòu)體對匹伐他汀鈣原料藥質(zhì)量研究有重要作用，其中(3S,5S)型異構(gòu)體是匹伐他汀鈣原料藥的主要雜質(zhì)之一，相對應的中間體為(3S,5S,6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羥基-3,5-O-亞異丙基-6-庚烯酸叔丁酯，即化合物Ⅰ。即化合物Ⅰ結(jié)構(gòu)式如下：

根據(jù)質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)理念和ICHQ7A指導原則，在原料藥生產(chǎn)過程中需要對原輔料、中間體或成品中的雜質(zhì)進行控制，應用比較廣泛的是高效液相色譜法。應用HPLC法檢測樣品中的雜質(zhì)含量，通常是采用外標法或者加校正因子的自身對照法，其前提條件是獲得被測雜質(zhì)的對照品。

化合物3作為匹伐他汀鈣生產(chǎn)工藝中的中間體需要對其中雜質(zhì)化合物Ⅰ含量進行控制。合成得到化合物Ⅰ，可以為匹伐他汀鈣中間體雜質(zhì)檢查、定量及定性分析提供對照品，這樣，可以在生產(chǎn)上，對匹伐他汀鈣原料藥進行過程控制，保證了匹伐他汀鈣的質(zhì)量。

經(jīng)檢索，目前公開文獻尚未有關(guān)于匹伐他汀鈣中間體非對映異構(gòu)體化合物Ⅰ的報道。因此，提供一種化合物Ⅰ的合成方法，以用于生產(chǎn)或制備匹伐他汀鈣中間體的光學異構(gòu)體含量或純度檢查，進而用于匹伐他汀鈣生產(chǎn)或制備過程中中間體的質(zhì)量控制具有重要的現(xiàn)實意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明第一方面涉及匹伐他汀鈣中間體非對映異構(gòu)體(3S,5S)型異構(gòu)體即化合物Ⅰ，化學名為：(3S,5S,6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羥基-3,5-O-亞異丙基-6-庚烯酸叔丁酯。化學結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明第一方面涉及匹伐他汀鈣中間體非對映異構(gòu)體(3S,5S)型異構(gòu)體即化合物Ⅰ的制備方法，具體包括以下制備步驟：