[發明專利]基于阿霉素前藥和基因共載的混合膠束藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 201710642872.1
• 申請日: 2017-07-31
• 公開（公告）號: CN107233309B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 倪沛紅;劉潔;何金林;張明祖
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/704;A61K48/00;A61K31/7088;A61K47/60;A61K47/34;A61P35/00;C08G79/04
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒;孫周強

本發明公開了一種基于阿霉素前藥和基因共載的混合膠束藥物及其制備方法。具體制備方法為利用聚乙二醇和聚磷酸酯制備兩親性聚合物主鏈mPEG?b?PBYP，然后通過兩步反應制備酸敏感的阿霉素前藥（mPEG?b?PBYP?hyd?DOX）和可質子化的陽離子載體（mPEG?b?PBYP?g?DAT），最后將這兩種聚合物制成混合膠束并與p53基因混合后制成共載阿霉素與p53基因的混合膠束。這種具有pH和酶響應性的混合膠束具有良好的生物相容性和生物可降解性，可以在酸性和磷酸二酯酶存在條件下快速的釋放出藥物和基因，因而在癌癥的治療方面具有較大的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫用高分子材料領域，具體涉及基于阿霉素前藥和基因共載的混合膠束藥物及其制備方法。

背景介紹

癌癥是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控導致異常增生與分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病況消除而停止生長，其生長不受正常機體生理調節，而是破壞正常組織與器官，最終導致人們因器官功能的衰竭而死亡。近年來，癌癥在全球的發病率不斷增長，其中肺癌在男性中的發病率和死亡率居于首位，在女性中的死亡率也居于第二位，嚴重威脅了人類的身體健康，所以如何有效地治療肺癌引起人們的廣泛關注。

目前臨床上用于癌癥治療的方法主要有手術治療、化學療法、放射療法、基因療法等。最常用的是化學療法。但是，化療過程中使用的小分子藥物（如：紫杉醇，阿霉素，喜樹堿等），在殺死腫瘤細胞的同時對正常細胞也有很強的損傷作用，同時，小分子藥物在血液循環中易被清除，很難到達腫瘤部位，嚴重限制了這些藥物在臨床上的療效。通過前藥化，可以有效地解決上述問題。前藥，也稱藥物前體、前驅藥物等，是指藥物經過化學結構修飾后得到的在體外無活性或活性較小、在體內經酶或非酶的轉化釋放出活性藥物而發揮藥效的化合物。這種方式可以延長藥物在血液循環中的時間，降低毒副作用，有效提高藥物的利用率。基因治療是將特定的目的基因通過一定方式導入患者特定的組織細胞中進行適當表達，治療由于基因缺陷或異常而引起的疾病。與傳統治療相比，基因治療具有許多優點：可以有效降低耐藥性，減少毒副作用，減輕病人的痛苦。

藥物與基因聯合治療已成為一種研究方向。但是，現有體系，尤其是載體無法滿足共裝載并協同發揮性能的要求，存在裝載互相影響、藥物釋放不規律、釋放效果差、病灶富集干擾嚴重等問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種阿霉素前藥和基因共載的混合膠束藥物的制備方法及其應用；該藥物/基因共傳輸體系具有良好的生物相容性和抑制腫瘤細胞增殖的能力。

本發明具體的技術方案為：

一種基于阿霉素前藥和基因共載的混合膠束藥物的制備方法，包括以下步驟：

(1) 在催化劑的存在下，以6-疊氮己酰肼與阿霉素鹽酸鹽為原料，通過反應得到阿霉素衍生物；

(2) 在惰性氣體氣氛保護下和催化劑的存在下，以聚乙二醇與炔基磷酸酯單體為原料，通過反應獲得側鏈含有炔基的兩嵌段共聚物；

(3) 惰性氣體氣氛保護下，在銅鹽催化劑和配體的存在下，以步驟(2)側鏈含有炔基的兩嵌段共聚物與步驟(1)獲得的阿霉素衍生物為原料，通過反應制備酸敏感的阿霉素前藥mPEG-b-PBYP-hyd-DOX；

(4) 紫外光照條件，在光引發劑的催化作用下，用步驟(2)側鏈含有炔基的兩嵌段共聚物與2-二甲氨基乙硫醇鹽酸鹽為原料，制備側鏈含有叔胺基團的兩嵌段共聚物mPEG-b-PBYP-g-DAT；