[發明專利]一種鹽酸曲美他嗪緩釋片

有效

• 申請號: 201710637560.1
• 申請日: 2017-07-31
• 公開（公告）號: CN109316455B
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: 黃玉鋒;張英杰;楊文濤;彭小玲;楊西邈;耿玉先;產運霞
• 申請（專利權）人: 北京福元醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K47/38;A61K31/495;A61P9/10
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本發明涉及一種鹽酸曲美他嗪緩釋片，具體包括鹽酸曲美他嗪、骨架材料、稀釋劑和粘合劑，其中，所述骨架材料為羥丙甲基纖維素與玉米朊的混合物。本發明鹽酸曲美他嗪緩釋片中，通過使用羥丙甲基纖維素與玉米朊作為骨架材料，能夠解決鹽酸曲美他嗪前期的突釋現象；并且，得到的緩釋片的體外釋放不受pH環境的影響，8小時的釋放度大于80%，與市售品釋放曲線一致，適合工業化大規模生產。

技術領域

本發明涉及一種治療心絞痛的緩釋制劑，具體的為鹽酸曲美他嗪緩釋片，以及該緩釋片的制備方法。

背景技術

心絞痛是一種常見的心血管疾病，是由于冠狀動脈粥樣硬化、狹窄，導致冠狀動脈供血不足，心肌暫時缺血與缺氧所引起的，以心前區疼痛為主要臨床表現的一組綜合征，是發生率最高的冠心病的一種，嚴重威脅著人類的健康和生活。其主要分為穩定型心絞痛和不穩定型心絞痛。心絞痛可在24小時任何時間發作，但以清晨至上午居多，變異性心絞痛多在夜間定時發作。因此，要求治療藥物在24小時內可以一直維持有效治療濃度，以保證治療的有效性、安全性和穩定性。

鹽酸曲美他嗪在化學結構和藥理作用上不同于傳統治療藥物如硝酸酯類、β- 受體阻滯劑及鈣離子拮抗劑等，它不依賴于心臟的速率或血壓下降，它具有對抗腎上腺素、去甲腎上腺素及加壓素的作用，能降低血管阻力，增加冠脈血流量及周圍循環血流量，促進心肌代謝及心肌能量的產生。同時能降低心臟工作負荷，降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，從而改善心肌氧的供需平衡。鹽酸曲美他嗪作為心絞痛預防及治療的新一類代謝性藥物的代表，已在歐洲和多個國家范圍廣泛應用，并被證明治療心絞痛方面有良好療效，于2000年進入我國，現已列入國家基本藥物目錄。

目前上市的鹽酸曲美他嗪制劑有速釋劑型和緩釋劑型兩種，由于鹽酸曲美他嗪被人體快速吸收并消除，其血漿半衰期不到6小時。在速釋劑型中為了確保足夠的血藥濃度，必須每天服用2-3次，在治療期間最常需要的給藥方案每天3次，每次1片。致使患者服藥的順應性差，經常出現漏服現象。另外由于吸收快和近6小時的半衰期，這種速釋劑型導致服用后短時間內達到很高血藥峰濃度，而在下次服藥時的血藥濃度又很低，然而，心絞痛疾病治療重要的是整個24小時期間保持有效的心肌保護，尤其是在清晨身體局部缺血最嚴重，因此速釋劑型無法安全、有效的治療心絞痛。鹽酸曲美他嗪緩釋劑型能夠提供均勻恒定的血藥濃度，提高用藥的安全性和有效性及病人的依從性以及控制血漿藥物水平和降低給藥頻率。

鹽酸曲美他嗪化學名稱為1-(2，3，4- 三甲苯基) 哌嗪二鹽酸鹽，結構式如下，鹽酸曲美他嗪在水中極易溶解，其溶解度大于1000mg/ml，因此控制高溶解度藥物的突釋是緩釋制劑研究的關鍵。所謂突釋，就是指緩、控釋制劑在釋放初期出現的藥物大劑量釋放現象。

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專利CN1166408A中公開了一種口服給藥后能夠長時間釋放曲美他嗪的基質片，其中具體公開了，利用纖維素衍生物聚合物（羥丙基甲基纖維素）的使用進行控制曲美他嗪的長時間釋放。單劑量35mg，日服兩次，每次服藥后它能夠在人體內得到大于70μg/L 的血藥濃度，并且能使血藥濃度直到下一次服藥大于或等于40μg/L，但該基質片在4小時就基本釋放完全，對于緩釋劑型，釋藥速度過快。

專利CN1124140A 描述了使用乙基纖維素或聚甲基丙烯酸聚合物的膜控型緩釋制劑。雖然該組合物釋放時間長，但藥物在16小時釋放約75％，釋放不完全。

專利CN1994280A 描述了采用離心造粒或擠出滾圓法制備鹽酸曲美他嗪微丸，流化床包衣后達到緩釋作用，這種制備工藝步驟繁瑣，不利于工業化生產。

因此，需要進一步研究鹽酸曲美他嗪緩釋制劑，得到一種溶出釋放穩定，且長期儲存穩定的鹽酸曲美他嗪緩釋制劑。

發明內容