[發(fā)明專利]一種丙硫菌唑中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710635942.0
• 申請日: 2017-07-31
• 公開（公告）號: CN107445909B
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 安靜;周煒;吳天宇;周瑩;周志豪
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇七洲綠色化工股份有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 汪青;周敏

本發(fā)明涉及一種丙硫菌唑中間體的制備方法，將[1?(2?氯苯基)?2?(1?氯環(huán)丙基)?2?羥基]?丙基肼溶于甲苯，在30℃～35℃下，滴加甲醛水溶液或多聚甲醛水溶液，滴加完畢后，再加入硫氰酸鹽，然后滴加鹽酸或硫酸水溶液，滴加完畢后，保溫反應(yīng)50～70min，反應(yīng)液直接進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)或者反應(yīng)液降溫后經(jīng)抽濾得到丙硫菌唑中間體2?(1?氯?環(huán)丙?1?基)?1?(2?氯苯基)?2?羥基?3?(1，2，4?三唑烷?5?硫酮?1?基)?丙烷。本發(fā)明通過對制備方法整體路線的優(yōu)化，例如，反應(yīng)溫度、反應(yīng)試劑、投料順序等，使得本發(fā)明的后處理方法簡單，三廢少，并且反應(yīng)時(shí)間縮短，產(chǎn)品純度和收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種丙硫菌唑中間體的制備方法，具體涉及一種2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷的制備方法。

背景技術(shù)

丙硫菌唑(Prothioconazole)是由德國的拜耳公司研發(fā)的一種廣譜、高效的三唑硫酮類殺菌劑，英文通用名：Prothioconazole，英文商品名：Proline，原藥為淺棕色的針狀晶體，CA號為178928-70-6，化學(xué)名稱為(RS)-2-[2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]-2,4-二氫-1,2,4-三唑-3-硫酮，主要用于防治谷類、麥類和豆類作物等眾多病害。

丙硫菌唑?yàn)橥庀w，其不僅能夠表現(xiàn)出很好的內(nèi)吸活性、對農(nóng)作物優(yōu)異的保護(hù)性、治療性和鏟除活性，且持效期長。通過大量的田間藥效試驗(yàn)，結(jié)果表明丙硫菌唑?qū)ψ魑锊粌H安全性具有很好的保障，在防病、治病等方面也有突出的效果，同時(shí)對作物的增產(chǎn)效果明顯，與市面上其它三唑類的殺菌劑相比，丙硫菌唑的殺菌活性更為廣譜。

由于其殺菌廣譜、高藥效、低毒性、低殘留的優(yōu)點(diǎn)完全適合當(dāng)代農(nóng)藥的發(fā)展，自2004年上市以來，全球銷售額逐年增長，目前已躍居全球第三大殺菌劑，2015年市場銷售額已經(jīng)達(dá)到驚人的8億美金。

從文獻(xiàn)報(bào)道來看，其關(guān)鍵中間體的高效綠色合成成為阻礙丙硫菌唑原藥生產(chǎn)的最大障礙，其中2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷的合成收率低，反應(yīng)重復(fù)性差，同時(shí)老工藝產(chǎn)生大量的無機(jī)鹽廢固，使得該反應(yīng)后處理操作復(fù)雜，同時(shí)反應(yīng)廢水和廢固大大增加，不僅如此，由于產(chǎn)生的廢固無法回收利用，對經(jīng)濟(jì)環(huán)保造成巨大壓力，這大大制約了該殺菌劑的工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

CN1137103C公開了一種改進(jìn)的三唑啉硫酮衍生物的制備方法，其雖然在說明書中公開了由[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯環(huán)丙基)-2-羥基]-丙基肼制備2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷時(shí)，所需反應(yīng)物甲醛可以是低聚甲醛、氣態(tài)的甲醛或福爾馬林溶液的形式，所用的適宜的酸可以是各種常見的有機(jī)酸和無機(jī)酸，優(yōu)選在水的存在下使用鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸和硫酸氫鈉，反應(yīng)通常在-20℃～100℃下進(jìn)行。

但是，CN1137103C的實(shí)施例4公開的方案為：0℃及氮?dú)夥障拢A(yù)先加入2.74g(10mmol)【2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基】-丙基-1-肼、10mL甲苯和0.5mL水的混合物。于0℃攪拌下，將甲醛氣體(將0.36g(12mmol)低聚甲醛在約150℃下解聚得到的)和氮?dú)饬饕黄鹜ㄈ朐摶旌衔镏小＜恿辖Y(jié)束后，于20℃繼續(xù)攪拌30分鐘，然后將混合物與0.82g(10mmol)硫氰酸鈉和1.2g(10mmol)硫酸氫鈉混合。將形成的反應(yīng)混合物于20℃攪拌2小時(shí)，然后用100ml二氯甲烷稀釋，濾出固體，將有機(jī)液相減壓濃縮，得到3.28g產(chǎn)物，根據(jù)HPLC分析，該產(chǎn)物的純度為98.6％，收率為95％。但是，該實(shí)施例需要用到氣態(tài)的甲醛，使得制備時(shí)控制難度較大。