[發(fā)明專利]依折麥布降解雜質(zhì)的制備方法

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• 申請(qǐng)日: 2017-07-31
• 公開（公告）號(hào): CN107474000A
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張慶華;陳波;徐汨
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南方盛制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D205/08
• 分類號(hào): C07D205/08;C07C227/22;C07C229/34
• 代理公司: 北京太兆天元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11108
• 代理人: 張洪年

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及依折麥布降解雜質(zhì)——開環(huán)雜質(zhì)及酮式雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)

依折麥布是一種選擇性腸膽固醇吸收抑制劑，由先靈葆雅(Schering-Plough)公司(已于2009年被默沙東以411億美元的價(jià)格收購(gòu))和美國(guó)默沙東公司(在美國(guó)和加拿大被稱為默克)共同研制開發(fā)。該藥于2002年11月在德國(guó)首次上市，隨后在美國(guó)上市，也是第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的膽固醇吸收選擇性抑制劑類藥物，2006年在中國(guó)批準(zhǔn)上市，商品名為益適純，目前世界上已在90多個(gè)國(guó)家上市。

依折麥布的主要降解雜質(zhì)為開環(huán)雜質(zhì)、四氫吡喃雜質(zhì)和酮式雜質(zhì)。

(一)開環(huán)雜質(zhì)

四氫吡喃雜質(zhì)的合成已有較多文獻(xiàn)及專利報(bào)道，而開環(huán)雜質(zhì)的合成目前還沒有文獻(xiàn)及專利報(bào)道，為了更好的對(duì)依折麥布原料藥及其制劑進(jìn)行質(zhì)量研究，確保產(chǎn)品質(zhì)量，本發(fā)明對(duì)依折麥布的開環(huán)雜質(zhì)進(jìn)行了化學(xué)合成研究，得到一種高純度開環(huán)雜質(zhì)的制備方法，為提高依折麥布原料藥及其制劑的質(zhì)量提供保證。

(二)酮式雜質(zhì)

程進(jìn)波等在《中國(guó)新藥雜質(zhì)》2013年第22卷第14期發(fā)表的《依折麥布3種雜質(zhì)的合成》中提供了一種依折麥布酮式雜質(zhì)的合成方法，具體的合成路線如下：

該方法以化合物2為原料，經(jīng)過關(guān)環(huán)、脫保護(hù)、加氫還原共3步反應(yīng)得到酮式雜質(zhì)，反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，各步反應(yīng)的操作較復(fù)雜，三步反應(yīng)的總收率約44％；且化合物2的來源不易，市場(chǎng)上較難購(gòu)買到，需定制合成，該化合物的合成至少需4步反應(yīng)，制備周期較長(zhǎng)。另外，該路線最后一步的加氫還原，存在較大的安全隱患。

本發(fā)明提供的依折麥布酮式雜質(zhì)的合成方法，與現(xiàn)有的技術(shù)方法相比，反應(yīng)步驟短，操作簡(jiǎn)單，收率高(收率高于70％，比文獻(xiàn)多步驟的收率提高近30％)，并且本發(fā)明使用的氧化劑易于處理，特別是二氧化錳可活化循環(huán)利用，能節(jié)約成本并可有效較少環(huán)境污染。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種高收率、高純度的依折麥布降解雜質(zhì)——開環(huán)雜質(zhì)及酮式雜質(zhì)的制備方法。

(一)開環(huán)雜質(zhì)的合成

開環(huán)雜質(zhì)合成的反應(yīng)式：

將依折麥布溶于溶劑中，加入預(yù)先配制好的堿溶液，控溫0-30℃，反應(yīng)2-10小時(shí)，經(jīng)后處理得到高純度的開環(huán)雜質(zhì)，即(2S,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-(4-氟苯胺基)-(4-羥基苯基)-甲基]-5-羥基-戊酸。

所述依折麥布與堿的摩爾比例為1:1.0～3.0。

所述堿溶液的pH控制為7.5-9。

所述溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。

所述堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氨水、二異丙基乙胺中的一種或幾種。(二)酮式雜質(zhì)的合成

酮式雜質(zhì)合成的反應(yīng)式：

將依折麥布溶于溶劑中，加入氧化劑，回流反應(yīng)2-10小時(shí)，經(jīng)后處理得到高純度的酮式雜質(zhì)，即1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮。

所述溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。

所述氧化劑為二氧化錳、高錳酸鉀、雙氧水中的一種或幾種。

所述依折麥布與氧化劑的摩爾比例為1:1.0～5.0。

所述后處理方式為結(jié)晶，結(jié)晶溶劑為異丙醇與水。

本發(fā)明的制備方法，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)溫和，收率較高，產(chǎn)物純度高，有效較少環(huán)境污染，適用于依折麥布原料藥及其制劑雜質(zhì)譜分析，可作為有關(guān)物質(zhì)對(duì)照品檢測(cè)依折麥布及其制劑中降解產(chǎn)物的含量，為進(jìn)一步控制依折麥布及其制劑的產(chǎn)品質(zhì)量提供了保障，具有很好的商業(yè)價(jià)值。

附圖說明

圖1：本發(fā)明實(shí)施例1制備的開環(huán)雜質(zhì)的氫譜(HNMR)；

圖2：本發(fā)明實(shí)施例1制備的開環(huán)雜質(zhì)的紅外圖譜；

圖3：本發(fā)明實(shí)施例4制備的酮式雜質(zhì)的氫譜(HNMR)。

具體實(shí)施方式

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的實(shí)施例和相關(guān)試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

實(shí)施例1(開環(huán)雜質(zhì)的制備)：