[發明專利]均三唑硫異噁唑的合成方法

在審

• 申請號: 201710631857.7
• 申請日: 2017-07-28
• 公開（公告）號: CN107216322A
• 公開（公告）日: 2017-09-29
• 發明（設計）人: 丁其春
• 申請（專利權）人: 漳州衛生職業學院
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12
• 代理公司: 福州君誠知識產權代理有限公司35211
• 代理人: 翁志霖

技術領域

本發明屬于精細有機合成領域，具體涉及均三唑硫異噁唑的合成方法。

背景技術

硫醚、1,2,4-三唑和異噁唑以及其衍生物都是具有廣泛生物活性的化合物，在農藥、醫藥、功能材料等多種領域有著廣泛的應用，因此開發這些化合物的新的類型并探索它們彼此之間的聯系和相互影響以及生物活性的疊加成為當下較為熱門的課題。目前國內外尚未發現硫原子連接(E)-3-取代-4-取代芐胺基-4H-1,2,4-三唑和3,5-二取代-4,5-二氫異噁唑基團這種結構化合物的報道。

發明內容

本發明目的在于提供一種均三唑硫異噁唑的合成方法，從結構上來看，硫原子像一座橋梁將(E)-3-取代-4-取代芐胺基-4H-1,2,4-三唑和3,5-二取代-4,5-二氫異噁唑基團兩個活性基團連接起來，在同一個分子中嫁接上硫醚、1,2,4-三唑和異噁唑三種活性基團，為今后藥物的開發奠定良好的基礎。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

均三唑硫異噁唑的合成方法，包括以下步驟：

1)2‐(4‐取代芐胺基‐5‐取代‐4H‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1‐苯甲酮的合成：

在燒瓶中，加入摩爾比為1:1的3‐取代‐4‐取代芐胺基‐5‐巰基‐4H‐1,2,4‐三唑和溴代芳乙酮，同時加入溶劑無水乙醇和催化劑三乙胺，室溫下攪拌15-18min，減壓旋蒸，得到粗產物，粗產物重結晶得到2‐(4‐取代芐胺基‐5‐取代‐4H‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1‐苯甲酮；

2)2‐(4‐取代芐胺基‐5‐取代‐4H‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1,3‐二取代丙‐2‐烯‐1‐酮的合成：

在燒瓶中，加入摩爾比為1:1的2‐(4‐取代芐胺基‐5‐取代‐4H‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1‐苯甲酮和芳香醛，同時加入溶劑甲苯和催化劑哌啶，105-110℃加熱回流，反應5-6小時后冷卻，溫水洗滌，分液，收集有機物層，無水硫酸鈉干燥，旋蒸回收溶劑，重結晶，得2‐(4‐取代芐胺基‐5‐取代‐4H‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1,3‐二取代丙‐2‐烯‐1‐酮；

3)4-(4-取代芐胺基-5-取代-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-3,5-二取代異噁唑烷基-5-醇的合成：

將2‐(4‐取代芐胺基‐5‐取代‐4H‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1,3‐二取代丙‐2‐烯‐1‐酮溶于溶劑乙醇中，加入鹽酸羥胺、無水乙酸鈉，105-110℃加熱回流，TLC跟蹤至反應結束，減壓旋蒸溶劑，經重結晶得到4-(4-取代芐胺基-5-取代-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-3,5-二取代異噁唑烷基-5-醇；

4)3‐取代‐N‐取代芐基‐5‐(3,5‐二取代‐2,3‐二氫異噁唑基‐4‐基硫代)‐4H‐1,2,4‐三唑‐4‐胺的合成：

在燒瓶中，加入4‐(4‐取代芐胺基‐5‐取代‐4H‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐3,5‐二取代異噁唑烷基‐5‐醇，溶劑二氯甲烷，催化劑三乙胺，在0℃條件下緩緩滴入甲基磺酰氯，所述4‐(4‐取代芐胺基‐5‐取代‐4H‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐3,5‐二取代異噁唑烷基‐5‐醇與甲基磺酰氯的摩爾比為1：1.05，待反應結束，升高溫度至168℃，TLC跟蹤至反應結束，冷卻，減壓旋蒸得固體，柱層析法分離，得到3‐取代‐N‐取代芐基‐5‐(3,5‐二取代‐2,3‐二氫異噁唑基‐4‐基硫代)‐4H‐1,2,4‐三唑‐4‐胺，即所述均三唑硫異噁唑。

所述步驟1)，3‐取代‐4‐取代芐胺基‐5‐巰基‐4H‐1,2,4‐三唑與無水乙醇的用量比為1mmol：10ml，無水乙醇與三乙胺的體積比為40：1。

所述步驟2)，2‐(4‐取代芐胺基‐5‐取代‐4H‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1‐苯甲酮與甲苯的用量比為1mmol：15ml，甲苯與哌啶體積的比為200：1。

所述步驟3)，2‐(4‐取代芐胺基‐5‐取代‐4H‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1,3‐二取代丙‐2‐烯‐1‐酮、鹽酸羥胺、無水乙酸鈉的摩爾比為1：1.05：1.25。

所述步驟4)，4‐(4‐取代芐胺基‐5‐取代‐4H‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐3,5‐二取代異噁唑烷基‐5‐醇與二氯甲烷的用量比為1mmol：15ml，所述二氯甲烷與三乙胺的用量比為60ml：8mmol。

進一步，所述步驟1)，3‐取代‐4‐取代芐胺基‐5‐巰基‐4H‐1,2,4‐三唑的合成方法如下：