[發明專利]一種4-(3-氟芐氧基)苯甲醛中異構體雜質含量的檢測方法

有效

• 申請號: 201710630782.0
• 申請日: 2017-07-28
• 公開（公告）號: CN107271600B
• 公開（公告）日: 2019-01-25
• 發明（設計）人: 劉霞;黃云;陀揚凌
• 申請（專利權）人: 成都百裕制藥股份有限公司
• 主分類號: G01N30/88
• 分類號: G01N30/88
• 代理公司: 成都華風專利事務所(普通合伙) 51223
• 代理人: 杜朗宇;茍銘

本發明公開了一種式Ⅰ所示化合物的產品中異構體雜質含量的檢測方法，它是采用HPLC法實現的。本發明提供了一種式Ⅰ所示化合物的產品中異構體雜質含量的檢測方法，式Ⅰ所示化合物色譜峰與異構體色譜峰之間的分離度高；而且，操作簡便，容易控制，檢測成本低，檢測結果準確、可靠，為監控式Ⅰ所示化合物的產品質量提供了一種行之有效的檢測方法，并進一步保證了終產品甲磺酸沙芬酰胺的產品質量和患者的用藥安全。

技術領域

本發明屬于化學中的分析檢測領域，具體涉及一種4-(3-氟芐氧基)苯甲醛中異構體雜質含量的檢測方法。

背景技術

本領域公知的，藥物中的雜質是影響藥物純度的主要因素，如果藥物中所含雜質超過質量標準規定的限量要求，極有可能造成藥物的外觀性狀、理化參數發生改變，甚至影響藥物的穩定性，使藥物活性降低而毒副作用增加，嚴重危害藥物的產品質量和患者的用藥安全；同時，藥物中雜質的來源非常廣泛，既可能來源于生產過程，也可能來源于貯藏過程，其中，生產過程中的原料不純是很重要的一個來源(參見：劉文英主編.《藥物分析》第6版，第三章：人民衛生出版社，2007年.)。

4-(3-氟芐氧基)苯甲醛(即本發明式Ⅰ所示化合物)，是一種重要的藥物中間體，主要用于制備多巴胺激動劑沙芬酰胺甲磺酸鹽：沙芬酰胺甲磺酸鹽(Sfinamide，商品名：Xadago，化學名為(S)-2-(4-(3-氟芐氧基)芐胺基)丙酰胺甲磺酸鹽(分子式：C₁₈H₂₃FN₂O₅S)，以化合物4-(3-氟芐氧基)苯甲醛為原料制備沙芬酰胺的合成路線如下：

由間氟芐氯制備4-(3-氟芐氧基)苯甲醛的合成路線如下：

目前未見有4-(3-氟芐氧基)苯甲醛中位置異構體雜質含量的相關報道。為了進一步保證甲磺酸沙芬酰胺的產品質量和患者的用藥安全，有必要對甲磺酸沙芬酰胺起始原料及中間產品的產品質量進行監控，特別是，需要發明一種新方法，對化合物4-(3-氟芐氧基)苯甲醛產品中的位置異構體含量進行檢測。

發明內容

發明人在偶然的機會下，發現了4-(3-氟芐氧基)苯甲醛中存在異構體雜質，如4-(4-氟芐氧基)苯甲醛和4-(2-氟芐氧基)苯甲醛，由于這些雜質的存在，在隨后制備甲磺酸沙芬酰胺后，同樣會對終產物的純度、藥效、安全性和穩定性等產生影響。基于這一發現，本發明的目的在于提供一種4-(3-氟芐氧基)苯甲醛中位置異構體雜質含量的檢測方法，以此來控制4-(3-氟芐氧基)苯甲醛這一中間體的雜質含量，盡可能在中間體階段降低異構體雜質含量，從而提高終產物的純度。

本發明提供的一種式Ⅰ所示化合物的產品中異構體雜質含量的檢測方法，它包括以下步驟：

a、取式Ⅰ所示化合物的異構體，制備對照品溶液；

b、取待檢的式Ⅰ所示化合物的產品，制備供試品溶液；

c、采用高效液相色譜法分別對對照品溶液、供試品溶液進行檢測，計算異構體雜質含量；所述高效液相色譜方法的檢測條件為：

色譜柱：固定相為硅膠表面涂覆或鍵合直鏈淀粉類手性固定相；

流動相：正己烷-甲基叔丁基醚，正己烷比甲基叔丁基醚的比例為160：20～250：20，所述的甲基叔丁基醚中含有15％～75％v/v的乙醇；

檢測波長：200nm～300nm。