[發明專利]氧化還原響應殼聚糖-脂質體的制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710620705.7
• 申請日: 2017-07-27
• 公開（公告）號: CN107400180B
• 公開（公告）日: 2019-07-19
• 發明（設計）人: 張樹彪;陳會英;馬羽;秦曉利;藍浩銘;崔韶暉
• 申請（專利權）人: 大連民族大學
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61K47/69;A61K47/61;A61K41/00;A61K49/18;C12N15/88
• 代理公司: 大連智高專利事務所(特殊普通合伙) 21235
• 代理人: 祝詩洋

本發明提供了一種氧化還原響應殼聚糖?脂質體的制備方法和用途，該方法采用二硫雙琥珀酰亞胺基取代酯，合成了氧化還原響應二硫鍵連接的雙脂肪鏈取代基磷脂酰乙醇胺?s?s?殼聚糖。采用合成的雙脂肪鏈取代基磷脂酰乙醇胺殼聚糖，通過后插入自組裝的方法，對脂質體進行修飾，組裝形成表面具有氧化還原響應殼聚糖刷子的雙脂肪鏈取代基磷脂酰乙醇胺殼聚糖?脂質體藥物載體。本發明所組裝的殼聚糖?脂質體，不僅具有強的細胞粘附性能和抗血清能力，同時還具有環境響應性能，適用于靜脈注射。本發明還提供了殼聚糖?脂質體包裹超順磁四氧化三鐵納米粒子在藥物遞送中的應用，兼具高的藥物遞送效率和高的生物相容性，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明涉及一種氧化還原響應殼聚糖-脂質體藥物載體，具體地說，涉及一種氧化還原響應雙脂肪鏈取代基磷脂酰乙醇胺殼聚糖及其與脂質體構建包裹超順磁四氧化三鐵納米粒子的藥物載體，屬于藥物遞送領域新型藥物載體的制備方法。

背景技術

藥物載體是指能改變藥物進入人體的方式和在體內的分布、控制藥物的釋放速度并將藥物輸送到靶向器官的體系。藥物載體通過控制釋放，有效提高藥物的利用率、安全性和有效性。殼聚糖和脂質體是常用的藥物載體，殼聚糖生物相容性和生物可降解性好，2-位氨基和6-位羥基易于進行結構修飾，具有生物粘附性能，并能通過打開細胞通道提高藥物在細胞間的瞬間滲透能力；脂質體是由兩親性表面活性劑分散在水中形成的一種具有一層或多層脂質囊泡結構的超微球狀粒子，能夠裝載水溶性或者脂溶性藥物，被廣泛應用于藥物載體。

多功能納米載體是在單一功能納米載體的基礎上發展起來的新一代納米載體，它克服了單一功能載體在腫瘤診斷和治療中存在的一些不足，如對體內細胞活動的實時監控，對于靶部位的特殊靶向或藥物在靶細胞內的有效傳遞。多功能納米載體在一個單一穩定的結構中結合了不同的功能。如結合腫瘤顯影劑或診斷試劑實現腫瘤的早期診斷，實時監測腫瘤治療效果等。多功能納米載體為腫瘤的早期診斷和個體化藥物治療提供了新機遇。

磁共振成像(MRI)具有良好的軟組織分辨率和空間分辨率，清晰顯示組織解剖結構的同時，可以對軟組織的影像學特征進行準確的定位、定量分析，是腫瘤早期診斷的最有效的方法之一。為了增強病變組織與正常組織的圖像之間的對比度以提高病變組織的清晰度，需要選擇合適的對比劑來顯示解剖學特征。T2對比劑具有較順磁性物質更高的磁矩，對鄰近組織中質子的弛豫有明顯的加速效應，能顯著提高檢測靈敏度。常用的超順磁性對比劑主要為不同大小的微晶金屬粒子(如Fe₃O₄、Fe₂O₃)。

惡性腫瘤是人類健康的第一殺手。盡管近年來隨著檢測和治療手段的改進，腫瘤患者的生存率有所提高，但是腫瘤患者的死亡率仍居高不下。目前，腫瘤治療主要手段之一是化學治療，但藥物的毒性反應和腫瘤細胞耐藥性導致化學治療治愈率低。另一方面，缺乏有效的早期診斷也是導致治愈率低的主要原因。因此，尋求新的有效的腫瘤早期診斷和治療方法是臨床腫瘤學亟待解決的難題。基因治療通過將治療基因導入到靶細胞核內以修復導致疾病的缺陷基因或者抑制導致疾病的有害基因，從而使機體恢復正常功能，達到治療疾病的目的。安全、高效的載體是基因治療成功的關鍵之一。

藥物載體在血液中的穩定性對發揮藥物載體的作用十分關鍵。脂質體結構易受血清中高密度脂蛋白等成分的破壞，導致包封藥物的泄漏。殼聚糖具有良好的抗血清性能，有助于提高載藥納米顆粒在血清中的穩定性。通過后插入方式對脂質體進行殼聚糖修飾，構建表面具有殼聚糖刷子的藥物載體，并包裹納米四氧化三鐵納米粒子(SPIO)，形成集合藥物遞送和影像診斷于一體的多功能載體，以基因為模型藥物，進行基因轉染性能評價，實現治療和診斷一體化，為腫瘤治療開辟新途徑。

人體病變部位(如腫瘤)的細胞外和細胞內存在明顯的氧化還原環境差異，細胞外傾向于氧化性環境，以保持細胞膜蛋白等二硫鍵的穩定性，而細胞內則是過度表達的高濃度谷胱甘肽形成的還原性環境，利用細胞外與細胞內的氧化還原物質濃度的差異，有可能實現載體對藥物的控制釋放，進一步提高療效。

發明內容