[發(fā)明專利]氨基嘧啶類化合物的藥物組合物及其制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710619187.7 | 申請日： | 2017-07-26 |
| 公開（公告）號： | CN107648237B | 公開（公告）日： | 2022-03-04 |
| 發(fā)明（設計）人： | 張克鳳;楊寶海;宋陽;王純 | 申請（專利權(quán)）人： | 江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司 |
| 主分類號： | A61K31/506 | 分類號： | A61K31/506;A61P35/02;A61K9/20 |
| 代理公司： | 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314 | 代理人： | 程偉 |
| 地址： | 222047 *** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 氨基 嘧啶 化合物 藥物 組合 及其 制備 方法 | ||
本發(fā)明涉及一種氨基嘧啶類化合物的藥物組合物及其制備方法，具體的，藥物組合物包含4?[(4?甲基?1?哌嗪基)甲基]?N?[6?甲基?5?[(4?(3?吡啶基)?2?嘧啶基)氨基]吡啶?3?基]?3?(三氟甲基)?苯甲酰胺、其多晶型物、溶劑合物、水合物、藥學上可接受的鹽或它們的組合作為活性成分，以及至少一種藥學上可接受的輔料。該組合物具有良好的穩(wěn)定性和藥物溶出度，產(chǎn)品質(zhì)量可控，制備方法工藝簡單、可操作性強、適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種氨基嘧啶類化合物的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)
慢性粒細胞白血病(CML)是一種起源于造血干細胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在我國的年發(fā)病率約為0.36/10萬，中位發(fā)病年齡為40-50歲。CML表現(xiàn)為患者骨髓內(nèi)髓系細胞不受限制地大量增殖、聚集，抑制骨髓正常造血，并且惡性粒細胞通過血液向全身擴散，導致患者出現(xiàn)貧血、出血、感染及器官浸潤，從而嚴重危害患者身體健康甚至導致死亡。約有95％的CML患者存在特征性的t(9：22)染色體易位，該易位形成Bcr/abl融合基因，編碼的Bcr/abl融合蛋白具有持續(xù)的酪氨酸蛋白激酶活性，能夠活化下游STAT5，AKT，NFB等多條信號通路，促進細胞的增殖和存活，是CML發(fā)病的分子基礎。基于對Bcr/abl蛋白分子結(jié)構(gòu)及其酪氨酸激酶功能的研究，以它作為靶標尋找治療CML的特效藥物成為相關(guān)領(lǐng)域研究的重要熱點。
90年代，Zimmermann研究組經(jīng)過篩選發(fā)現(xiàn)，小分子化合物伊馬替尼(Imatinib，Gleevec，STI571)能夠通過競爭性抑制Bcr/abl蛋白與ATP結(jié)合來特異阻斷該融合蛋白的酪氨酸激酶活性，從而抑制CML細胞增殖并促使其凋亡。2001年美國FDA批準其用于臨床治療CML，并逐漸成為CML的一線治療措施。伊馬替尼的發(fā)現(xiàn)，是CML治療史上的革命性突破，使得CML的治療進入了伊馬替尼時代。伊馬替尼及第二代和第三代藥物的開發(fā)和應用使得慢性粒細胞性白血病患者的生存時間由4-5年延長至10-20年，但是酪氨酸激酶抑制劑的應用尚不能根治CML。
由于伊馬替尼并沒有真正作用于CML干細胞，導致CML患者必須長時期甚至終身服用該藥物，一旦停藥后疾病復發(fā)或者疾病進展的概率上升；昂貴的藥費讓患者不堪重負；伊馬替尼主要針對CML早期患者，對中晚期患者完全緩解率低于30％，且長期使用會出現(xiàn)一系列毒性反應；尤其是部分患者可出現(xiàn)伊馬替尼耐藥且比例逐年上升，大量報道顯示這主要與Bcr/abl突變導致其對伊馬替尼敏感性降低有關(guān)；此外，Bcr/abl基因擴增引起該融合蛋白表達增加也是其耐藥的重要機制。針對這些問題，一些新的酪氨酸激酶抑制劑如Nilotinib和Dasatinib不斷得到開發(fā)和應用，但是仍然無法順利治療存在T315I突變的CML患者。
在沒有發(fā)現(xiàn)伊馬替尼前，對費城染色體(Ph)陽性髓樣白血病(CML)有活性的藥物有IFN-的，阿糖胞苷和高三尖杉酯堿(HHT)，可單獨或聯(lián)合使用，但是這些已經(jīng)使用的藥物還存在不盡人意的效果。
鑒于上述情況，CN200580020883.1提供了一種氨基嘧啶類化合物及其鹽，臨床效果良好，無耐藥性問題，可單獨或和其他藥物聯(lián)合使用用于治療細胞增生性疾病(如癌)，特別是CML。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種氨基嘧啶類化合物的藥物組合物，特別是式(I)化合物的藥物組合物，該組合物具有較高的穩(wěn)定性和生物利用度，能夠保障臨床用藥安全。
式(I)化合物的結(jié)構(gòu)如下：
其化學名為4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[(4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備上述式(I)化合物的藥物組合物的方法。
除非另作說明，本專利涉及的％是指重量％。
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