[發(fā)明專利]一種用于合成瑞林類藥物的二肽

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710614580.7
• 申請日: 2017-07-25
• 公開（公告）號: CN109293736B
• 公開（公告）日: 2023-06-06
• 發(fā)明（設計）人: 田振平;韓榮剛;薛琛琛;彭海濤;匡德琦
• 申請（專利權(quán)）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;C07K7/23;C07K1/06;C07K1/04
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本發(fā)明提供一種具有式I結(jié)構(gòu)的二肽及其制備方法。在固相合成法制備瑞林類多肽藥物中，使用該二肽片段能夠一步引入焦谷氨酸(Pyr)和組氨酸(His)兩個氨基酸，從而大大減小了[D?His²]?瑞林類藥物雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高了產(chǎn)品的收率和純度，反應效率高，有利于實現(xiàn)規(guī)模化的固相合成工藝。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于多肽合成領(lǐng)域，具體涉及一種用于合成瑞林類藥物的二肽及其制備方法和應用。

背景技術(shù)

瑞林類藥物是指以促性腺激素釋放激素結(jié)構(gòu)為基礎的一類多肽類藥物。促性腺激素釋放激素又被稱為黃體生成激素釋放激素，其分子結(jié)構(gòu)為：Pyr¹-His²-Trp³-Ser⁴-Tyr⁵-Gly⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-Gly¹⁰-NH₂，它是由下丘腦分泌的多肽類激素，呈脈沖式分泌，每隔90～120min釋放1次，促進垂體卵泡刺激素和黃體生成素的分泌。

當外源性促性腺激素釋放激素或其類似物以生理脈沖頻率短期、小劑量給藥時，對垂體性腺系統(tǒng)能夠起到促進作用，可用于治療性功能低下、不排卵等癥狀；而以非生理脈沖頻率長期、大劑量給藥時，對垂體分泌黃體生成素和促進垂體卵泡刺激素能夠起到抑制作用，導致性腺分泌激素能力下降、性器官萎縮，可用于治療一些激素依賴性疾病，如前列腺癌、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位等。將母體促性腺激素釋放激素的6-位和10-位Gly進行構(gòu)型轉(zhuǎn)換和殘基置換，能夠得到一系列促性腺激素釋放激素激動劑，即具有重要臨床價值的瑞林類藥物，通式為Pyr¹-His²-Trp³-Ser⁴-Tyr⁵-X⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-Y¹⁰。

目前瑞林類藥物的合成方法主要包括液相合成法和固相合成法。

液相合成是將氨基酸的活性基團進行合理保護后通過溶液中合成瑞林類藥物。在液相合成瑞林類藥物的過程中，每次接肽反應后都需要對產(chǎn)物進行分離純化以除去未反應的原料和副產(chǎn)物，步驟冗長且麻煩，因此操作帶來的損失也很大。孫永強，錢明霞等(《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》，2012，43(7)，532-534)采用液相合成方法合成曲普瑞林，該方法以甘氨酰胺為C末端氨基酸，側(cè)鏈保護的Fmoc氨基酸為主要原料，采用逐步縮合延長肽鏈的方法合成曲普瑞林粗品，粗品經(jīng)高效制各液相純化、離子交換酸根轉(zhuǎn)型、凍干得到醋酸曲普瑞林，據(jù)報道該工藝中每一次肽鏈延長步驟的收率僅在77％～86％之間，純化收率為74％，總收率僅為12.4％。

固相合成法主要分為Boc法，F(xiàn)moc法以及兩者的結(jié)合。先將所要的合成肽鏈的末端氨基酸的羧基共價鍵合到一個不溶性的高分子樹脂上，然后脫去此氨基酸的氨基保護基，以此為氨基組分同過量的活化羧基組分反應以接長肽鏈，這樣的步驟重復多次至目標肽的生成。US4010125公開了曲普瑞林及其中間體以及它們的制備方法。該文獻所采用方法包括使用Boc保護氨基酸為原料，使用二苯甲基胺樹脂進行固相合成，每一輪脫帽需采用三氟乙酸，切割時采用氫氟酸。