[發明專利]生物利用度提高的吲達帕胺藥物組合物

在審

• 申請號: 201710613340.5
• 申請日: 2017-07-25
• 公開（公告）號: CN107375274A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 何勇;于艷英;高永好;楊賢龍;張亮亮;彭扶云;吳宗好
• 申請（專利權）人: 合肥華方醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61K47/22;A61K47/26;A61K47/18;A61K47/14;A61K47/12;A61K47/10;A61K47/06;A61K47/02;A61P7/10;A61P9/12;A61P9/04
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙)11598
• 代理人: 余光軍

技術領域

本發明涉及吲達帕胺類藥物組合物，尤其涉及生物利用度提高的吲達帕胺藥物組合物，屬于吲達帕胺藥物組合物領域。

背景技術

吲達帕胺的英文名是：Indapamide；化學式：C₁₆H₁₆ClN₃O₃S，分子量為365.83，結構式為圖1所示。

吲達帕胺為具有利尿作用的抗高血壓藥物，臨床用于治療原發性高血壓及充血性心力衰竭引起的水鈉潴留。吲達帕胺作用于血管平滑肌，舒張小動脈，可降低外周血管阻力及其對升壓物質的反應性，并有利尿作用，應用于原發性高血壓，既又不引起體位性低血壓、潮紅和心動過速，也不引起血脂改變，對伴有浮腫傾向者更適宜，對腎臟也有保護作用。由于吲達帕胺具有降壓效果好，作用時間長，副作用小，可長期使用等優點，尤其在降壓的同時，對血糖、血脂、血尿酸及血電解質均無明顯影響，是目前臨床抗各種類型高血壓的首選藥，具有廣闊的市場前景和極高的醫療價值。

但吲噠帕胺難溶于水，緩釋使達峰時間延后，峰濃度降低，需解決可能帶來生物利用度低的問題。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種提高吲達帕胺藥物生物利用度的方法；

本發明的目的之二是提供一種生物利用度提高的吲達帕胺藥物組合物

為實現上述目的，本發明所采取的技術方案是：

本發明首先發現具有氧化性的金屬離子(如Fe³⁺)在酸性條件下、可將吲達帕胺氧化；根據文獻報道，在多數食物中多含有Fe³⁺，譬如，豆腐皮中Fe³⁺占總鐵40％以上、紫菜中Fe³⁺占總鐵60％以上，其中100g紫菜含30mg以上Fe³⁺；因此，病人在食用含有Fe³⁺食物后，服用吲達帕胺藥物，食物中的Fe³⁺在酸性條件下(胃酸)可迅速將吲達帕胺藥物氧化，不僅失去藥物原先應發揮的療效，還可導致不良反應。

本發明進一步通過動物實驗發現，灌服了維生素C的Beagle犬再灌服吲達帕胺，用LC-MS/MS檢測在不同的時間點采集血樣中藥物濃度；檢測結果發現，相比沒有灌服維生素C的正常組，在灌服吲達帕胺前增加維生素C能夠有效的提高吲達帕胺的生物利用度；灌服了紫菜的Beagle犬再灌服吲達帕胺，吲達帕胺的生物利用度明顯下將。

由此，本發明首先提供了一種提高吲達帕胺藥物生物利用度的方法，該方法包括：將有效量的吲達帕胺藥物與抗氧化劑聯合使用；其中，所述的聯合使用，可以是將吲達帕胺藥物與抗氧化劑同時使用，也可是先使用抗氧化劑，再使用吲達帕胺藥物。

所述的抗氧化劑包括但不限于自由基吸收劑、金屬離子螯合劑、氧清除劑、過氧化物分解劑或酶抗氧化劑等。例如，可以是抗壞血酸、抗壞血酸鈉、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯等衍生物、谷胱甘肽、維生素E、茶多酚、花青素、β-胡蘿卜素、番茄紅素、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸抗壞血酸棕櫚酸鈉、叔丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、生育酚、枸櫞酸、EDTA、還原糖葡萄糖或乳糖等。

本發明還進一步提供了一種生物利用度提高的以吲達帕胺藥物為活性成分的藥物組合物，其中包含了抗氧化劑。

所述的抗氧化劑包括但不限于自由基吸收劑、金屬離子螯合劑、氧清除劑、過氧化物分解劑或酶抗氧化劑等。例如，可以是抗壞血酸、抗壞血酸鈉、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯等衍生物、谷胱甘肽、維生素E、茶多酚、花青素、β-胡蘿卜素、番茄紅素、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸抗壞血酸棕櫚酸鈉、叔丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、生育酚、枸櫞酸、EDTA、還原糖葡萄糖或乳糖等。

所述藥物組合物可以包括藥學上可接受的鹽或酯。

所述藥物組合物可以進一步包括藥學上可接受的載體或稀釋劑。適宜在藥物組合物中使用的載體、稀釋劑和賦形劑是本領域所公知的。

所述藥物可以進一步包括一種或多種試劑，所述試劑選自下組：抗菌劑、張力調節劑或助乳化劑

所述助乳化劑可以選自：丙三醇(或甘油)、泊洛沙姆(poloxamers)、CremophorTM、泊洛沙胺(poloxamine)、硬脂酸聚氧乙烯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、琥珀酸生育酚PEG、膽酸、去氧膽酸、油酸及其藥學上可接受的鹽。