[發明專利]一種喹啉衍生物的合成方法

在審

• 申請號: 201710610704.4
• 申請日: 2017-07-25
• 公開（公告）號: CN107501174A
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發明（設計）人: 陳鯤;肖竹平;馬祥;樊靜;朱海亮
• 申請（專利權）人: 廣州大學;南京大學
• 主分類號: C07D215/20
• 分類號: C07D215/20
• 代理公司: 江蘇銀創律師事務所32242
• 代理人: 何紅梅

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，尤其是涉及一種喹啉衍生物的合成方法。

背景技術

喹啉衍生物的合成方法是最近發現的新型鳶尾黃素的電子等排體，它能抑制肝細胞的壞死，阻止肝內脂肪和蛋白質的失衡，使轉氨酶和谷氨酰基轉移酶的活性正常化，防止了肝纖維化的發展，起到保護肝臟、恢復肝功能的作用。用叔丁基過氧化氫作用于老鼠的肝細胞，然后服用該化合物，發現它能保護老鼠免受叔丁基過氧化氫誘導的肝癌細胞的侵害。該化合物具有很好抗肝纖維化的作用。

本發明人在專利CN1850817和CN100999492中，以及論文ChemMedChem 2008,3(7),1077-1083和ChemMedChem 2008,3(10),1516-1519公開了該化合物的制法，本發明人在此基礎上，提出了新的合成工藝，使其更綠色環保，更適合于工業化生產。

發明內容

本發明的目的針對現有技術的不足，提供一種收率高的喹啉衍生物的合成方法。

為達到上述目的，本發明采用了下列技術方案：本發明提供了一種喹啉衍生物的合成方法，包括如下步驟：

(1)在室溫下，將4-硝基-2,6-二溴苯甲醚溶于10-20倍質量的乙醇CH3CH2OH中，在磁力攪拌下加入10-30％的Na₂S₂O₄水溶液，4-硝基-2,6-二溴苯甲醚與Na₂S₂O₄的物質的量之比為1﹕2-6，逐漸升溫至50-60℃之間反應3-7h，冷卻，用2-4倍水溶液體積的乙酸乙酯AcOEt萃取，共萃取3次，飽和食鹽水洗滌，無水MgSO₄干燥，過濾，蒸去AcOEt，白色固體4-甲氧基-3,5-二溴苯胺，產率97％；

(2)將4-甲氧基-3,5-二溴苯胺溶于10-20倍質量的CH(OMe)₃中，室溫下攪拌反應6-20h，反應完畢，蒸去過量的CH(OMe)₃，得白色固體N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亞胺，產率99％。

(3)將N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亞胺溶于15-30倍質量的無水甲醇中，加入甲醇鈉NaOMe后室溫下攪拌15-45min，再加入4-甲氧基苯乙酸乙酯，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亞胺、甲醇鈉NaOMe和4-甲氧基苯乙酸乙酯物質的量之比為1﹕1-4﹕1-3，繼續室溫反應，4-10h，蒸去甲醇，加入與甲醇體積相等的水，攪拌10-20min，抽濾，干燥，得白色固體N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺；產率99％。

(4)取二苯醚于三口瓶中，加入N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)2-(4-甲氧基苯基)-2-乙氧羰基乙烯胺，升溫至250℃反應10min，冷卻，加入石油醚，析出沉淀，抽慮，真空干燥得淡黃色固體；

(5)將等體積的DMF和Et₂O置于燒瓶中，在攪拌下冷卻至0℃，滴入PCl₃，繼續攪拌1h，加入3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮后，3-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-5,7-二溴-4-喹啉酮、PCl₃和DMF物質的量比為1﹕1-2﹕12-24，升溫至室溫反應8-12h，冰浴下加入水，用2-4倍水溶液體積的乙酸乙酯AcOEt分3次萃取，飽和食鹽水洗滌，無水MgSO₄干燥，過濾，蒸去AcOEt，白色固體喹啉衍生物的合成方法。

進一步地，在步驟(1)中，所述4-硝基-2,6-二溴苯甲醚與乙醇CH₃CH₂OH的質量比為1:10，所述4-硝基-2,6-二溴苯甲醚與Na₂S₂O₄物質的量比為1：2；

在步驟(2)中，4-甲氧基-3,5-二溴苯胺：CH(OMe)₃的質量比1:10；

在步驟(3)中，N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亞胺、甲醇鈉NaOMe和4-甲氧基苯乙酸乙酯的物質的量比為1:1：1，所述N-(4-甲氧基-3,5-二溴苯基)甲氧碳酰亞胺與無水甲醇的質量比為1：15。