[發(fā)明專利]一種葉酸介導(dǎo)抗腫瘤藥物超順磁腫瘤靶向納米粒及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710608774.6
• 申請日: 2017-07-24
• 公開（公告）號: CN107375235A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐勤;張寶林;苑燦燦;蘇禮超
• 申請（專利權(quán)）人: 桂林醫(yī)學院
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/02;A61K47/22;A61K47/10;A61K47/34;A61K47/60;A61K47/59;A61K31/337;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 長沙正奇專利事務(wù)所有限責任公司43113
• 代理人: 周晟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種葉酸介導(dǎo)抗腫瘤藥物超順磁腫瘤靶向納米粒及其制備方法。

背景技術(shù)

威脅人類生命健康的最大殺手之一是腫瘤，化學藥物是治療鼻咽癌不可缺少的手段，但化學藥物對癌變細胞和人體正常細胞的非特異性，使其在治療過程中不僅殺傷癌變細胞，同時也殺傷正常細胞，造成了全身嚴重的毒副作用。近幾年以來，尋找安全有效的靶向藥物是治療腫瘤研究的一個熱點。

納米給藥系統(tǒng)可實現(xiàn)在分子水平控制對藥物遞送和釋放，通過載體修飾可實現(xiàn)藥物在腫瘤部位的被動或主動靶向，從而大大增強治療效果，并顯著改善毒副作用。因此，構(gòu)建一種抗腫瘤藥物(PTX)腫瘤靶向給藥系統(tǒng)，將PTX遞送于腫瘤細胞內(nèi)，對于提高治療腫瘤的療效、減少對其它組織的毒副作用具有重要的意義。

超順磁氧化鐵納米粒子(SPIONs)可以作為磁性藥物靶向載體，在有外加磁場存在時，表現(xiàn)出較強的磁性。SPIONs在體內(nèi)既安全又易于控制，作為抗腫瘤藥物載體應(yīng)用前景廣闊。經(jīng)過水溶性聚合物修飾的氧化鐵納米粒水分散性好，可將藥物和鐵磁性物質(zhì)包裹起來，增加藥物在水中的溶解度，通過物理作用發(fā)揮靶向性，利用體外磁場效應(yīng)引導(dǎo)藥物在體內(nèi)定向移動和定位集中。PTX為脂溶性藥物，難溶于水。為了增加藥物在水中的溶解度，提高藥物的靶向性，可采用高分子聚合物作為修飾劑對納米氧化鐵粒子進行修飾，可增強分子間的空間位作用，提高納米粒子的水分散性，而且聚合物含有的功能基團能賦予納米粒子某種特殊的“功能性”。

PTX的基本結(jié)構(gòu)含有三環(huán)或四環(huán)骨架，并且少數(shù)具N-側(cè)鏈，它的含氮取代基位于C-13位側(cè)鏈上，鄰近有吸電子基，并且氮原子以酰胺狀態(tài)存在。PTX分子結(jié)構(gòu)中都含有-CONH，-OH，C＝O，C-O-C基團，可與聚乙二醇(PEG)所含的-OH基團產(chǎn)生氫鍵的作用，也會與納米粒子表面的-C＝O，-OH，C-O-C以及-N-基團之間產(chǎn)生氫鍵的作用，正是由于氫鍵作用，可能使得納米氧化鐵粒子對藥物有較高的包封效率。

但由于載體與靶細胞結(jié)合后入胞能力較弱，相當大一部分的藥物在細胞外釋放，磁性納米粒在達到腫瘤部位時往往不能順利的裂解、釋藥或與腫瘤細胞結(jié)合內(nèi)化，因此，在高分子對納米微粒進行表面修飾的基礎(chǔ)上共價結(jié)合靶向基團(如葉酸)，利用靶向配體與腫瘤部位高表達的受體結(jié)合，可以達到更好的抗腫瘤效果。葉酸受體在腫瘤細胞膜表面高度表達，而在絕大多數(shù)正常組織中幾乎不表達。利用葉酸和葉酸受體的高度親和性，在葉酸受體的介導(dǎo)下將與葉酸偶聯(lián)的藥物轉(zhuǎn)運入腫瘤細胞內(nèi)，在溶酶體和內(nèi)涵體低pH值酸性環(huán)境下藥物釋放，達到細胞內(nèi)靶向化療的目的。而且葉酸分子量較小，葉酸分子中的羧基可以通過共價鍵與小分子藥物偶聯(lián)，能較好地發(fā)揮主動靶向的作用，是較理想的靶向配體。超順磁氧化鐵納米粒子SPIONs作為磁共振成像造影劑應(yīng)用廣泛，而作為難溶性藥物PTX的靶向載體未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對上述問題提供一種葉酸介導(dǎo)抗腫瘤藥物超順磁腫瘤靶向納米粒及其制備方法。

為達到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明的葉酸介導(dǎo)抗腫瘤藥物超順磁腫瘤靶向納米粒，其載體葉酸介導(dǎo)的超順磁氧化鐵納米粒子。

進一步，所述的抗腫瘤藥物為紫杉醇及其衍生物。

進一步，所述的紫杉醇衍生物為10-乙烯多西他賽或7-表紫杉醇。

進一步，所述的葉酸介導(dǎo)抗腫瘤藥物超順磁腫瘤靶向納米粒，其制備方法包括以下步驟：

通過高溫熱分解法合成聚乙二醇-聚乙烯亞胺修飾的超順磁氧化鐵納米粒子，然后將葉酸配體通過化學法接枝在氧化鐵的表面，再將抗腫瘤藥物通過靜電吸附和氫鍵載入氧化鐵納米粒子里面制得

進一步，所述的高溫熱分解法合成聚乙二醇-聚乙烯亞胺修飾的超順磁氧化鐵納米粒子的方法為：將聚乙二醇、聚乙烯亞胺混合均勻，在8-12min內(nèi)升溫至78-82℃，得混合液；將乙酰丙酮鐵添加到混合液中，在78-82℃下繼續(xù)攪拌8-12min后，加熱至250-270℃，保溫0.5-1.5h后停止加熱，冷卻至50-70℃，分離得到聚乙二醇-聚乙烯亞胺修飾的氧化鐵納米粒子；所述的聚乙二醇、聚乙烯亞胺、乙酰丙酮鐵的質(zhì)量比為12-17∶0.1-0.5∶0.5-1。

進一步，所述的步驟A整個過程在磁力攪拌下進行，并通入氬氣除氧。

進一步，所述的分離聚乙二醇、聚乙烯亞胺修飾的氧化鐵納米粒子的方法為：