[發明專利]一種4-氯苯肼鹽的連續流合成工藝

有效

• 申請號: 201710608622.6
• 申請日: 2017-07-24
• 公開（公告）號: CN107663160B
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發明（設計）人: 馬兵;潘帥;蒲登攀
• 申請（專利權）人: 上海惠和化德生物科技有限公司
• 主分類號: C07C241/02
• 分類號: C07C241/02;C07C243/22;C07C245/20;B01J19/00
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 劉曉春

本發明提供一種4?氯苯肼鹽的連續流合成工藝，創新性地將重氮化、還原和酸解成鹽三步反應有機地整合在一起，以4?氯苯胺酸性料液、重氮化試劑、還原劑和酸為原料，連續依次經重氮化、還原和酸解成鹽三步反應得到4?氯苯肼鹽，所述的合成工藝在一個一體化反應器中進行，是一種集成式的解決方案。在所述一體化反應器的進料口不間斷加入反應原料，在一體化反應器中連續依次進行重氮化、還原和酸解成鹽反應，在所述一體化反應器出料口不間斷得到4?氯苯肼鹽，反應總時間≤20min。與傳統的生產工藝相比，反應總時間大大縮短，安全性大幅度提高，而且反應過程和反應產物中均不包含反應副產物（例如，重氮氨基化合物、還原反應中間體），所述的連續流工藝不需要額外的純化步驟，就可制得純度高達99%以上的高純度產品，同時收率最高可達99.5%以上。

技術領域

本發明涉及化學領域，具體涉及一種4-氯苯肼鹽的連續流合成工藝。

背景技術

苯肼由赫爾曼·埃米爾·費歇爾于1875年首次合成，是第一個合成的肼衍生物。隨著雜環化合物研究的深入和應用的不斷拓展，苯肼類化合物的應用領域十分廣泛，在醫藥、農藥和染料中都有應用，是精細化工領域中一類極其重要的中間體。例如，各種取代苯肼化合物主要用于醫藥中間體，可進一步用于合成吲哚系列化合物也可作為中間體應用于農藥和染料中。其中4-氯苯肼鹽是重要的化工生產原料及中間體，常用于醫藥、農藥和其它精細化學品的制造。苯肼衍生物鹽(如4-氯苯肼鹽，包括4-氯苯肼鹽酸鹽、4-氯苯肼硫酸鹽、4-氯苯肼磷酸鹽、4-氯苯肼草酸鹽等)是重要的醫藥、農藥中間體，至今基本未見高純度產物工業化合成一體化的合成工藝。

4-氯苯肼鹽的合成路線通常有兩種，下面以4-氯苯肼鹽酸鹽為例，說明4-氯苯肼鹽的合成方法：一是以4-氯苯胺為原料，經鹽酸、亞硝酸鈉重氮化，在-10℃左右用氯化亞錫還原，總收率達到64％左右；二是如中國專利CN103848752A公開的以4-氯苯胺為原料，經鹽酸、亞硝酸鈉重氮化，用亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽還原，之后酸解成鹽，收率為80～90％。相關的反應路線如下：

酸解成鹽后的產品中常常會產生副產物(例如，重氮氨基化合物、還原反應中間體、還原反應產物即化合物3)，需要再增加一步純化步驟(例如，通過有機溶劑(例如甲苯)萃取、洗滌(例如酸洗或水洗)、重結晶等)來去除這些副產物提高最終產品(4-氯苯肼鹽)的純度。所述的副產物參見如下所述的化合物5、化合物6、化合物7。

目前，上述兩種路線均采用間歇式工藝生產4-氯苯肼鹽(包括4-氯苯肼鹽酸鹽、4-氯苯肼硫酸鹽、4-氯苯肼磷酸鹽、4-氯苯肼草酸鹽等)，如中國專利CN103848752A、CN105272874A、CN105272875A、CN105294483A等公開的技術，第一步重氮化反應在反應釜中完成，重氮化反應過程中和反應后釜內會存有大量的重氮鹽，由于重氮鹽(化合物2)熱穩定性很差(經測試，其分解溫度為52℃)，極易分解發生爆炸，這使得生產過程存在極大的安全隱患，也限制了4-氯苯肼鹽的生產產能，無法進一步擴大生產規模；為保證生產安全，4-氯苯肼鹽間歇工藝的重氮化反應控制在0～10℃下進行，這增加了生產過程的能耗，同時生產過程中多次升降溫操作，不僅使得操作繁瑣，而且也降低了生產效率。此外，第一種工藝路線還存在收率很低，試劑昂貴，污染嚴重等問題；第二種工藝路線需要用氫氧化鈉調節pH值到6～7，控制不好會有瀝青狀副產物產生，操作難度大。